HIV  gây bệnh AIDS như thế nào ?

Vietsciences- Võ Văn Lượng            04/11/2007

Những bài cùng tác giả 

 

Đặc điểm của bệnh do nhiễm HIV nếu không được điều trị là chức năng miễn dịch bị hủy họai dần dần . Đáng chú ý nhất là các tb CD4+ T bị bất họat và phá hủy trong thời gian nhiễm virus . Các tb này đóng vai trò trung tâm trong đáp ứng miễn dịch , thông báo cho các tế bào khác của hệ miễn dịch thực hiện các chức năng qui định .
Trên một ngừơi bình thường , khỏe mạnh có khỏang 800-1000 tế bào (tb) CD4+T /cc máu . Trong suốt diễn biến nhiễm HIV nếu không được điều trị , thì số lượng tb này sẽ giảm theo thời gian . Khi số lượng tb CD4+T giảm xuống dưới 200/cc , người nhiễm rất dễ mắc các nhiễm trùng cơ hội , và ung thư - là những biểu hiện tiêu biểu cho giai đọan cuối của bệnh - giai đọan AIDS .
Đa số các nghiên cứu đều cho rằng HIV là nguyên nhân của AIDS vì trực tiếp gây chết cho tb CD4+T hoặc làm ngăn trở chức năng bình thừơng của những tb này , hoặc kích phát những biến cố khác làm suy giảm chức năng miễn dịch của người nhiễm . Chẳng hạn , hệ thống các phân tử gởi tín hiệu bình thường vốn có tác dụng điều hòa đáp ứng miễn dịch , sẽ bị hủy họai khi bị nhiễm HIV , làm cho ngừơi nhiễm không còn khả năng chống trả các nhiễm trùng khác . Sự phá hủy hạch lymphô và các cơ quan sinh miễn dịch có liên quan khác qua trung gian HIV là yếu tố quan trọng làm suy giảm miễn dịch ở bệnh nhân AIDS . Hiệu quả của các thuốc chống virus đánh vào chu trình phát triển của HIV đã khẳng định vai trò áp chế miễn dịch của HIV : khi chu trình sao chép của HIV bị gián đọan do tác dụng của thúôc , số lượng tb CD4+T và chức năng miễn dịch được bảo tồn và các triệu chứng lâm sàng chậm xuất hiện .
Việc phát triển và tìm ra các nhóm thuốc và vaccin có hiệu qủa chống lại HIV và AIDS phụ thuộc vào trình độ hiểu biết cụ thể về HIV cũng như cách mà virus này gây bệnh AIDS . Bài viêt này nhằm nêu ra một số nét về các cơ chế bệnh sinh cũng như các biến cố xảy ra từ lúc nhiễm HIV đến khi chuyển sang giai đọan AIDS.
 

HIV  là 1   RETROVIRUS

         HIV là các RNA virus thuộc lớp retrovirus , khi sao chép chúng phải chuyển ngược thành DNA . Khác với các virus khác , HIV và các retrovirus khác một khi xâm nhập vào tb đích , sẽ sử dụng men sao chép ngựơc ( reverse transcriptase = RT ) để chuyển RNA của chúng thành DNA gắn kết vào bộ gene của túc chủ ; rồi từ chính DNA virus mới tiến hành sao chép ra các m RNA và RNA bộ gene .

Là virus  chậm

 

CẤU  TRÚC

HIV nằm trong nhóm phụ lentivirus ( virus chậm ). Đặc điểm của Lentivirus là diễn biến từ khi bị nhiễm cho đến khi bắt đầu triệu chứng trải qua 1 thời gian dài . Ngòai con người , các lentiviruses còn gây nhiễm cho nhiều động vật khác . Ví dụ feline immunodeficiency virus (FIV) gây nhiễm cho mèo và simian immunodeficiency virus (SIV) gây nhiễm cho khỉ và những lòai linh trưởng khác ( trừ con người ) . Tương tự HIV ở người , những virus trên chủ yếu tác động vào các tb hệ miễn dịch , dẫn đến suy giảm miễn dịch và gây nên các triệu chứng giống như AIDS . Nhóm virus chậm này cùng với các túc chủ của chúng là nguồn cung cấp các mô hình thí nghiệm dù chưa hòan chỉnh giúp tìm hiểu tiến trình HIV gây bệnh ở người .

 Vỏ  bọc   virus

HIV có hình cầu với đường kính 1/10.000 mm . Lớp áo ngòai gọi là vỏ bọc virus , gồm có 2 lớp phân tử lipid , vốn đi từ màng của tb túc chủ là nơi mà các virus mới thành hình dưới dạng vi hạt nhú ra ( hình 2 và 3 ) . Các nghiên cứu mới đây cho biết HIV có thể chui vào và chui ra qua những vùng rất đặc biệt nằm trên màng tb gọi là các bè lipid ( lipid rafts ) . Những bè này đều có hàm lượng cao cholesterol và glycolipid , và có thể đây là 1 cái đích mới để nghiên cứu những thúôc có tác dụng không cho virus xâm nhập vào tb (hình 1).

Hình 1

Bao quanh lớp vỏ bọc virus là các protein có nguồn gốc từ tb túc chủ ( host cell) , và cắm vào lớp này là các “ gai “ ( spikes ) phức hợp protein HIV ( khỏang 72 gai) có nguồn gốc từ virus . Phức hợp protein này , Env , bao gồm 1 bộ phận đóng vai trò như cái mũ với 3 phân tử ( trimer) là gp 120 ( glycoprotein ) và 1 cuống là gp41 cũng gồm 3 phân tử để cắm cấu trúc “ gai “ này vào vỏ bọc virus . Phần lớn các nghiên cứu nhằm phát triển 1 vaccin chống HIV đều tập trung vào các protein vỏ bọc này .

 

Hình 2

Trong quá trình nẩy chồi ( budding ) , virus có thể gắn kết một số protein từ tb túc chủ , có nguồn gốc từ màng tb túc chủ vào lớp lipoprotein của vỏ bọc ví dụ như protein HLA lớp 1 và 2 hoặc các protein kết dán ( bám dính ) như ICAM-1 làm cho virus dễ bám dính vào các tb đích khác ( hình 2) .
Phần lõi
Nằm phía trong vỏ của các vi hạt HIV chín là phần lõi hoặc capsid có hình viên đạn , chứa khỏang 2000 copies protein p24 của virus . Bên trong capsid có 2 chuỗi RNA đơn , mỗi chuỗi chứa 1 copie gồm 9 gene của virus . 3 trong số những gene này , gag , env , và pol , chứa các thông tin cần thiết để tạo ra các protein cấu trúc cho các vi hạt virus mới . Lấy ví dụ , gene Env sẽ mã hóa cho protein gp 160 , protein này sẽ đựơc 1 enzyme của virus chia nhỏ ra làm gp120 và gp41 , là các thành phần của kháng nguyên Env ( hình 3) .
 

Hình 3

6 gene giữ chức năng điều hòa : tat, rev, nef, vif, vpr, và vpu, có chứa các thông tin cần thiết để tạo ra các protein điều khiển khả năng gây nhiễm của HIV cho 1 tb , sao chép virus , hoặc gây thành bệnh . Chẳng hạn , protein do gene nef mã hóa , dường như cần thiết để cho virus sao chép hữu hiệu , và protein do gene vpu mã hóa tác động đến sự phóng thích các vi hạt virus mới từ các tb bị nhiễm . Đối với gene Vif , gần đây , các nhà nghiên cứu phát hiện rằng 1 protein do gene Vif mã hóa tương tác với protein APOBEC3G ("apolipoprotein B mRNA editing enzymeyme catalytic polypeptide-like 3G") nằm trong tb túc chủ vốn giữ nhiệm vụ phòng vệ chống lại virus . Khi Vif gắn với APOBEC3G , làm cho tb mất tác dụng chống virus , và khiến cho khả năng sao chép của virus tăng lên . Khi thiếu gene Vif , tương tác này không còn , APOBEC3G làm cho quá trình sao chép ngược không thực hiện được . Tương tác này có thể sẽ là 1 đích mới cho những thứôc kháng virus ( hình 4) .


Hình SEQ Hình \* ARABIC 4
 

 

  A: Trong trường hợp nhiễm HIV kiểu hoang dại : gene Vif gắn kết vào APOBEC3G khiến cho chất này không kết hợp vào các virus mới thành hình , các virion này tự do xâm nhập tb đích khác và tiếp tục sự tăng sinh ra các virion mới .
B: Các phân lập HIV bị cắt đọan gene Vif ( Δ vif HIV ) cho nên không ức chế APOBEC3G nội bào , vì thế chất này kết hợp với các virus mới và ngăn trở quá trình sao chép ngược trong tế bào đích .

Nằm ở 2 đầu tận của bộ gene HIV là LTR (long terminal repeat = đọan lập lại dài ở đầu mút ) , phần sẽ nối với DNA tb của tb túc chủ . LTR không có chức năng mã hóa protein cho virus . Còn các gene khác và các sản phẩm của chúng được trình bày theo hình dưới đây ( hình 5) .

 
Hình SEQ Hình \* ARABIC 5
 

Phần  lõi   của  HIV   còn có  p7  là  1   protein  nằm trong   capsid  của  HIV .  Có 3  enzyme   tham gia    vào  công đọan   cuối  trong  vòng đời   virus : reverse transcriptase, integrase, và  protease.  Còn 1  protein của  khung   HIV  nữa là  p17   nằm giữa   phần  lõi và  phần vỏ .

ĐỘNG HỌC  SAO CHÉP CỦA HIV

            Nói chung có thể chia động học về sự sao chép của HIV-1 ra làm 2 giai đoạn khác nhau . Giai đọan đầu tính từ lúc mới bị lây nhiễm cho đến điểm cân bằng . Trong đa số các trừơng hợp , vào giai đọan đầu , lưu thông trong máu chỉ có những chủng M-tropic có hứơng tính với đại thực bào , có đặc điểm không tạo thành hợp bào ( non-syncytium inducing =NSI) . Giai đọan 2 là giai đọan virus có độc lực mạnh hơn nhưng tốc độ sao chép của virus giảm . Chiếm ưu thế trong giai đọan 2 là các chủng virus có hướng tính tb T ( T-tropic ) , dẫn dụ sự thành lập hợp bào ( syncytium-inducing = SI) , là virus chỉ gây nhiễm cho tb CD4+ T và các tb lymphô bậc 1 (primary) nhưng không gây nhiễm cho các đại thực bào . Trong phần lớn các tình huống , diễn biến giữa các giai đoạn nhiễm HIV và AIDS trùng hợp với 2 giai đọan sao chép của HIV và hứơng tính (tropism) của các lọai tb trên bản thân người nhiễm ( xem bảng) .

Tương  quan  trạng thái bệnh  [1]

  Giai đọan 1 

Giai đọan 2

Hướng tính tb Ưa  tb M Ưa  tb  T
Đặc  điểm của  hợp  bào Không dẫn dụ thành lập hợp bào Dẫn dụ thành lập hợp bào
Tình trạng  liên quan đến bệnh HIV-1 AIDS*
Đồng thụ thể CCR5 CXCR4
Những  đặc trưng bổ  sung Liên  quan đến  cách  lây  truyền  và  sơ  nhiễm Độc tính cao  hơn , giết  tb CD4+T  nhanh hơn

 

Hình 6

Phần sau sẽ trình bày các bước tương tác giữa virion và tb . Sự tương tác này bao gồm nhiều giai đọan : virus xâm nhập tb , men sao chép ngựơc chuyển đổi RNA thành DNAvirus , sự tích hợp của DNAvirus vào nhân tb túc chủ và sự tổng họp các RNA và protein virus ( hình 6) .
HIV chui vào tb
Các phân tử gp 120 của HIV sẽ gắn vào thụ thể CD4 nằm trên bề mặt tb có mang phân tử CD4 ( cluster designation ) . Quá trình gắn kết được trình bày như sau :
Khi gp 120 gắn kết vào CD4 , thì phân tử gp120 cũng đồng thời gắn vào 1 phân tử thứ 2 gọi là đồng thụ thể ( co-receptor ) nằm trên bề mặt tb túc chủ ( hình 7, 8) . Sau đó vỏ bọc của virus hòa với màng tb túc chủ tạo điều kiện cho phép virus chui vào bên trong tb . gp41 của vỏ bọc virus có vai trò quyết định trong quá trình hòa hợp màng này .


Hình SEQ Hình \* ARABIC 7

Tùy theo hứơng tính của virus , sự  xâm nhập  của  virus vào tb  cần  đến các đồng thụ thể  khác nhau . Có  2 nhóm   đồng thụ thể   : nhóm CXC (từ CXCR1 đến  CXCR5)  và  nhóm CC (từ CCR1 đến  CCR9). Trong giai đoạn 1 các  virus  ưa  tb M cần  có   đồng thụ  thể CCR5 và   các  virus ưa  tb T cần   đến đồng thụ thể  CXCR4  ở   giai đọan  2  .Virus  sử  dụng  CCR5   đựơc  gọi là  R5 HIV , còn  virus   sử dụng  CXCR4  được gọi là  X4 HIV.

Hình 8

                                                    3 bước chính khi HIV xâm nhập tế bào[2]

Hiện nay , người ta đang nghiên cứu để phát triển nhóm thuốc úc chế sự hòa hợp màng ( fusion inhibitors ) tức là ngăn trở không cho virus gắn kết hoặc không cho tiến trình hòa hợp màng xảy ra . Cơ quan FDA của Mỹ chấp thuận cho sử dụng trên người nhiễm HIV 1 lọai thúôc trong nhóm gọi là là T20 ( Enfuvirtide ) , với tên thương mại là Fuzeon ) ( hình 9) .

Hình 9

 

Một hướng khác nhắm đến chất có tác dụng ngăn trở các đồng thụ thể ( như SDF-1, CC-chemokines ) hiện đang có triển vọng lớn vì có khả năng đóng vai trò chất sát trùng rất mạnh , có thể dùng dưới dạng gel hoặc kem để ngăn ngừa sự lây truyền HIV ( hình 10) .
 

Hình 10

Vai trò của các đồng thụ thể CXCR4 và CCR5 và các ligand trên sự gắn kết và xâm nhập tb đích CD4+ của các chủng X4 (A) và R5 (B) . Các ligand có thể ngăn trở không cho biến cố này xảy ra . Ligand cho CXCR4 là yếu tố đi từ tb cơ chất ( stromal cell–derived factor = (SDF-1); ligand cho CCR5 là RANTES , MIP-1α, và MIP-1β.

 

 Mặc dù tb CD4+T dường như là đích tấn công chính của HIV , nhưng những tb khác của hệ thống miễn dịch cũng bị nhiễm dù trên bề mặt có các phân tử CD4 hay không . Trong số này có các tb "sống lâu" như bạch cầu đơn nhân ( monocytes ) và đại thực bào ( macrophage ) , là những tb đóng vai trò ổ dự trữ cho phép 1 số lựơng lớn virus trú ẩn để không bị tiêu diệt . Tb CD4+ T cũng là ổ dự trữ quan trọng cho HIV ; một tỉ lệ nhỏ tb CD4+T chứa chấp HIV dưới dạng không họat động , nhưng bền vững ( stable ) . Các tiến trình miễn dịch bình thường có thể họat hóa các tb CD4 ngủ yên nói trên , để đưa ra những lứa virion HIV mới ( xem hình 18 ) . HIV có thể nhảy từ tế bào bị nhiễm qua cầu nối là CD4 làm cho chưa bị nhiễm khi tb bị nhiễm hòa màng với tb nhiễm .


Sao chép ngược


Khi vào trong bào tương của tb túc chủ , enzyme reverse transcriptase của HIV sẽ chuyển đổi RNA virus thành DNA. Hiện nay , tại Mỹ , FDA chấp thuận 15 trong số 26 thuốc điều trị chống HIV tác động trên giai đọan này của vòng đời virus .


Tích hợp (Integration)


HIV DNA vừa hình thành sẽ di chuyển vào nhân của tb túc chủ , tại đây nó sẽ đựơc HIV integrase ghép vào DNA của túc chủ . Khi HIV DNA ghép vào DNA của tb túc chủ , nó sẽ đựơc gọi là 1 provirus .


Sao chép (Transcription)


Để cho 1 provirus sản xuất đựơc các virus mới , phải sản xuất các copies RNA để cho bộ máy sản xuất protein của tb túc chủ đọc được . Những copies RNA này là RNA thông tin ( mRNA ) , và sự sản xuất mRNA đựơc gọi là sự sao mã ; quá trình sao mã cần đến các enzyme của tb túc chủ . Các gene của virus với sự tiếp tay của bộ máy tb túc chủ sẽ điều khiển tiến trình này ; ví dụ như gene tat ( transcriptional activator = p14 ) giữ vai trò mã hóa 1 protein có tác dụng đẩy nhanh sự sao chép . RNA bộ gene ( genomic RNA ) cũng đựơc sao chép để sau này gắn vào virion nhú ra ngòai màng tb túc chủ ( hình 11 ) .


Hình SEQ Hình \* ARABIC 11
 

Cytokines , là những protein tham gia vào việc điều hành bình thường các đáp ứng miễn dịch , cũng tham gia điều chỉnh sự sao chép . Nồng độ các phân tử như TNF-alpha = tumor necrosis factor -alpha ) và Interleukin -6 , do các tb người nhiễm HIV sản xuất , tăng lên cũng góp phần làm kích thích hoạt tính của các provirus HIV . Các nhiễm trùng khác , như trực khuẫn lao Mycobacterium tuberculosis cũng có thể đẩy mạnh sự sao chép khi dẫn dụ các tb tiết ra cytokines .


Dịch mã (Translation)


Sau khi được xử lý trong nhân tb túc chủ , nRNA HIV được vận chuyển vào bào tương . Các protein HIV đóng vai trò quyết định trong tiến trình này ; lấy ví dụ , 1 protein do gene rev ( regulator of viral gene expression = p19 ) mã hóa cho phép mRNA giữ vai trò mã hóa các protein cấu trúc được vận chuyển từ nhân ra ngoài bào tương . Không có protein rev, thì không có các protein cấu trúc . Trong bào tương , bằng cách sử dụng mRNA như cái khuôn ( template ) , virus bắt tay với bộ máy chế tạo protein của tb túc chủ - kể cả các thể ribosome - để tạo ra những chuỗi dài các protein virus và enzyme . Tiến trình này được gọi là sự dịch mã ( translation ) .
 


Lắp ráp ( assembly ) và nẩy chồi ( budding)


Các protein lõi HIV , enzyme , và RNA bộ gene vừa được sản xuất , tất cả đều tập trung bên trong tb túc chủ và sau đó thành hình 1 vi hạt vi rut dạng còn non , chưa chín ( immature ) , được bọc bởi 1 vỏ bọc vốn là các protein lấy từ màng tb , nhú ra khỏi màng tb để tách chồi .
Sự lắp ráp 1 virus mới xảy ra trên bề mặt của tb ký chủ . Virion được hình thành từ 3 loại protein . Đó là phức hợp protein màng ( Gp120 và Gp41 – vốn đi từ Gp160 ) cọng với 2 protein bên trong đã có sẵn là Gag polyprotein và Gag/Pol polyprotein ( polyprotein sau là do sự chuyển dịch của khung ( frame shift) cho phép ribosome tiếp tục dịch mã từ gene Gag sang gene Pol ) ( hình 12) .


Hình SEQ Hình \* ARABIC 12

Những protein này tập trung trên màng tb và sau đó màng tb tách rời ra ở những chỗ có tập trung . Protein tiền chất ( precursor) bên trong lớn hơn ( Gag-Pol) kéo 2 chuỗi của chuỗi RNA dương vào bên trong virion mới hình thành và men Protease ( một phần của protein Gag-Pol ) tự thoát ra ngoài . Protease hoàn tất qúa trình tách đôi cặp Gag-Pol để giải phóng những enzyme khác ( (reverse transcriptase, integrase và thêm nhiều protease khác ) . Protease cũng tách đôi phần còn lại của Gag-Pol và phần Gag nhỏ hơn thành những Protein cấu trúc . Các protein còn lại như p24 , p7 và p6 tạo nên 1 lõi hình viên đạn trong khi p24 thì nằm sát dứơi lớp màng tb.
Vào giai đoạn này , phần lõi của virus vẫn chưa chín cho nên virus chưa có khả năng gây nhiễm . Phần lõi chưa chín của virus còn chứa các protein và enzyme ở dưới dạng chuỗi dài , giờ đây mới được 1 enzyme của virus là protease cắt thành các đoạn nhỏ. Sau bước này , virus mới có khả năng lây nhiễm cho các tb đích khác . Các thuốc thuộc nhóm ức chế Protease can thiệp vào bước này trong vòng đời của virus . FDA đã chuẩn nhận 8 thuốc trong nhóm này - saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, fosamprenavir, atazanavir, và lopinavir được đưa ra thị trường ở Mỹ . Gần đây , người ta tìm cách phát triển 1 thuốc ức chế HIV chỉ nhắm duy nhất vào bước chót này trong quá trình thuần thục ( maturation ) virus trong vòng đời của virus .
Mới đây , các nhà nghiên cứu lại phát hiện rằng việc tách chồi của virus ra khỏi màng tb túc chủ còn phức tạp hơn là người ta nghĩ . Protein Gag (group-antigen ) của HIV gắn kết vào các phân tử của tb đã điều khiển sự tích tụ các thành phần của HIV vào những thể có nhiều túi nhỏ ( multivesicular bodies ) nằm bên trong tb ; những túi nhỏ này giữ nhiệm vụ mang protein ra khỏi tb . Đây coi như là cách mà HIV buộc bộ máy và các cơ chế bình thường của tb “ cỏng “ chúng ra khỏi tb . Sự khám phá lộ trình nẩy chồi này đã mở ra rất nhiều điểm đầy tiềm năng có thể can thiệp vào chu trình sao chép của virus .
Lây truyền HIV
Trên người lớn , HIV lây truyền thường xuyên nhất qua quan hệ tình dục với người đã bị nhiễm . Trong khi giao hợp , virus xâm nhập vào cơ thể qua màng niêm âm đạo , âm hộ , dương vật , hoặc trực tràng , hoặc hiếm hoi hơn qua miệng và có thể đường tiêu hóa trên qua tình dục miệng . Xác suất lây truyền cao hơn nếu có những yếu tố làm thương tổn lớp biểu mô này , nhất là khi có các bệnh lây qua đường tình dục làm loét hoặc viêm các cơ quan này .
Các nghiên cứu gợi ý rằng chính các tb thuộc nhóm tb tua ( DC = dendritic cell ) của hệ thống miễn dịch , vốn nằm dưới niêm mạc , mở đầu cho tiến trình gây nhiễm sau phơi nhiễm do giao hợp bằng cách gắn kết với virus tại nơi nhiễm , mang virus đến các hạch lymphô , tại đây virus sẽ lây nhiễm sang các tb khác của hệ thống miễn dịch ( hình 13) . Tiến trình lây truyền này phụ thuộc chủ yếu vào DC-SIGN (DC-Specific ICAM-3-[3]Grabbing Nonintegrin)  , là  1  phân tử  nằm trên  bề mặt  các tb  tua .

Hình 13

 

HIV  cũng  có   thể  được lây truyền qua   tiếp  xúc  với máu  bị   nhiễm ,    chủ yếu  qua    bơm  kim tiêm  bị  vấy  nhiễm một   số lượng  nhỏ máu   có    chứa virus .  Ngày nay , nguy  cơ   bị nhiễm HIV từ  truyền máu  và  các chế  phẩm của máu (   yếu tố đông máu  , huyết tưong )  rất  ít  gặp  bởi vì  đa số các  labô truyền  máu đều  phải thực  hành  chặt ch  các  qui định    an tòan    truyền  máu .

HIV cũng có thể được lây truyền từ mẹ HIV+ sang con trứơc , trong khi sanh , và khi cho con bú . Nếu không được điều trị , khỏang 15-30% trẻ có mẹ HIV+ sẽ bị nhiễm HIV trong thai kỳ và khi tống thai . Nếu cho bú bằng sữa mẹ , sẽ có thêm 5-20% trẻ bị nhiễm [4].   Năm 2005 , có khỏang 700.000 trẻ em dưới 15 tuổi ( trong đó 90% xảy ra ở châu Phi) bị nhiễm HIV , chủ yếu là do lây truyền từ mẹ sang con .
Vào năm 1994 , các nhà nghiên cứu chứng minh rằng thúôc AZT ( zidovudine ) có thể làm giảm 2/3 nguy cơ lây truyền HIV từ mẹ sang con
Theo Tổ chức Y tế thế giới ( WHO ) , phác đồ khuyến cáo sử dụng để ngăn ngừa lây truyền từ mẹ sang con là phác đồ kết hợp AZT cọng với Nevirapine liều duy nhất . Thai phụ bắt đầu uống AZT khi thai kỳ 28 tuần . Khi chuyển dạ , sẽ uống thêm AZT và Lamivudine ( 3TC ) , cùng với 1 liều duy nhất Nevirapine . Còn đứa bé , ngay sau khi sinh cũng úông 1 liều Nevirapine duy nhất , sau đó uống thêm AZT trong 7 ngày . Bà mẹ cũng tiếp tục liệu trình AZT và 3TC trong 7 ngày sau khi sinh để tránh tình trạng gây kháng thúôc . Bằng liệu trình này , nguy cơ lây truyền HIV từ mẹ sang con đã giảm rất nhiều tại các nứơc đang phát triển . Tuy nhiên , vẫn còn nguy cơ lây truyền qua sữa mẹ khi cho con bú . Tại châu Phi , có khỏang 1/3 đến ½ trẻ sơ sinh bị nhiễm HIV là do bú sữa mẹ . [5]

NHỮNG BIẾN CỐ SỚM   XẢY RA KHI NHIỄM HIV 

Một khi xâm nhập vào cơ thể , HIV gây nhiễm cho tb CD4+ và sao chép nhanh chóng . Trong giai đọan sơ nhiễm này , trong máu có chứa rất nhiều vi hạt virus phát tán ra khắp cơ thể, phát tán vào nhiều phủ tạng , nhất là các cơ quan có tb lymphô ( lymphoid organs) . Sau khi phơi nhiễm với virus từ 2 đến 4 tuần , khỏang 70% người nhiễm HIV sẽ bị những triệu chứng giống như cúm đó là do tình trạng nhiễm trùng cấp tính . Trên những người này , hệ thống miễn dịch đang chống trả với virus qua nhóm tb T sát thủ ( T killer) tức là tb CD8+ T và các kháng thể do tb B sản xuất . Đáp ứng này làm cho số lượng virus tụt xuống nhanh . Đồng thời , số lựơng tb CD4+T có thể phục hồi một phần thậm chí có khi bằng với mức ban đầu . Sau giai đọan sơ nhiễm , người nhiễm chuyển sang giai đọan không triệu chứng kéo dài trong nhiều năm , nhưng trong máu và các dịch cơ thể luôn luôn tồn tại virus bởi vì HIV được “cấy “ vào mô lymphô trong giai đọan cấp vẫn tiếp tục sao chép ( hình 14 ) .
Có 1 đặc điểm làm cho HIV độc đáo là mặc dù với những đáp ứng mạnh mẻ của hệ thống miễn dịch của người nhiễm , bình thừơng vốn đủ sức lọai bỏ hầu hết các tác nhân virus gây bệnh , nhưng khi nhiễm HIV bao giờ cũng có 1 số lượng virus trốn thóat . Lý do : HIV là virus RNA nên trong quá trình sao chép tần số đột biến rất cao . Ngay cả khi virus không đột biến để né tránh hệ thống miễn dịch , thì những tb miễn dịch tham gia cuộc chiến chống lại HIV – nhóm các tb CD8+T sát thủ có chức năng nhận mặt HIV - cũng có thể bị kiệt quệ hoặc suy giảm chức năng .
Ngòai ra , ngay từ đầu quá trình nhiễm HIV , các tb CD4+T chuyên biệt cho HIV có thể không còn giữ đựơc các đáp ứng làm giảm sự sao chép virus . Những đáp ứng như thế bao gồm sự sản xuất Interferon , các yếu tố kháng virus khác và sự phối hợp họat động của tb CD8+T .
Cuối cùng , virus có thể trốn trong bộ gene của tb bị nhiễm làm cho hệ thống miễn dịch không phát hiện được . Những tb bị nhiễm có chứa virus này có thể coi như là những ổ dự trữ virus tiềm tàng . Chúng ta biết rằng các thúôc chống virus chỉ tác động trên các virus đang sao chép , cho nên sẽ không có tác dụng gì đến nhóm DNA virus ( provirus ) đang nằm im , lẫn trốn sâu trong bộ gene của tb . Hiện nay đang có nhiều nỗ lực nghiên cứu các chiến lựơc mới tìm cách “ tẩy “ các ổ chứa tiềm tàng HIV này .
 

DIỄN  BIẾN  HIV

Theo    các nghiên cứu dịch tễ học   lớn tiến hành tại các nứơc   Tây Âu ,  thời gian  trung  vị  ( median )    là  8-10    năm tính từ lúc  bị nhiễm  HIV   cho tới khi  xuất  hiện   các triệu chứng  có  liên quan  đến AIDS   nếu không đựơc  điều trị  bằng liệu trình   kháng  retrovirus  ( ART ) ( hình 14 và 15 ) . Tuy nhiên  , các nhà  nghiên cứu nhận thấy   diễn  tiến của  bệnh cũng    giao động khá  nhiều .  Có khỏang 10%  ngừơi nhiễm  HIV  chuyển  sang  giai đọan  AIDS  trong vòng  2-3 năm  sau khi nhiễm ,  và  khỏang 5%   lại có số lựơng CD4+T  ổn định và  không  có  triệu chứng   sau 12 năm  hoặc  thậm chí   nhiều  hơn nữa .Tốc độ  và  mức độ  trầm trọng  của  diễn biến bệnh  phụ thuộc vào   nhiều  yếu tố   như tuổi  tác , sự khác biệt di truyền   giữa các cá thể ,   độc lực của từng chủng  virus   và  sự  đồng nhiễm   với các  vi khuẩn  khác .  Những  thúôc điều trị  nhiễm trùng  cơ hội   ( như viêm phổi  do Pneumocystic  carinii ,  do nhiễm  Cytomegalovirus  , do nấm…  ) có khả năng  cải thiện  và kéo dài  cuộc sống   của ngừơi nhiễm HIV .

Hình 14

Diễn biến điển  hình  của người   nhiễm HIV  ( A Fauci et al: Ann Intern Med 124:654, 1996.)

 

Hình 15

Các  đồng thụ thể HIV và  diễn tiến  của  bệnh

90 % các trường hợp nhiễm  HIV-1  có liên quan  đến  chủng ưa   đại thực bào  ( M-tropic  hoặc  R5-tropic )  .  Để  xâm nhập và gây nhiễm cho tb đích , ngòai  thụ thể  CD4+ ,  HIV  còn  sử dụng một  số  đồng thụ thể   ( coreceptor ) nằm trên bề mặt  trong đó  đáng chú ý   nhất là  CCR5 và CXCR4 ( xem  hình 16 ) .

Hình 16

Khi gene mã hóa đồng thụ thể CCR5 bị đột biến khuyết đi ( deletion ) một số cặp base sẽ ảnh hưởng rất nhiều đến chức năng của tb T . Khuyết đọan 32 bp trên gene CCR5 sẽ làm cho sản phẩm protein bị cắt đọan và mất họat tính ; nếu khuyết đọan này là đồng hợp tử , thì số lượng đồng thụ thể trên bề mặt tb đích hầu như không có ; nếu khuyết đọan này ở dạng dị hợp tử , thì nồng độ các thụ thể chỉ còn 20-30% . Kết quả là các cá thể bị khuyết đọan đồng hợp tử sẽ được bảo vệ không bị nhiễm khi phơi nhiễm với HIV chủng M-tropic , còn với các cá thể dạng dị hợp tử thời gian chuyển sang giai đọan AIDS sẽ chậm đi 2-3 năm . Điểm khá thú vị là 10-20% người gốc Caucasian , nhất là những người có nguồn gốc Bắc Âu có allele CCR5 delta 32 này , còn người châu Phi và châu Á hầu như không gặp . Có nhiều giả thuyết cho rằng đây là biến dị di truyền ( thời điểm xuất hiện khỏang năm 1300 ) có tác dụng bảo vệ chống lại các virus bệnh đậu mùa , dịch hạch hòanh hành tại châu Âu thời trung cổ .
Một số tác giả còn cho rằng diễn tiến nhanh hay chậm sang AIDS còn phụ thuộc vào sự dẫn dụ thành lập các hợp bào ( syncitia ) của sự chuểyn đổi chủng virus tấn công vào tb CD4+T như dưới đây :


Hình SEQ Hình_ \* ARABIC 17
 

Sinh bệnh học nhiễm HIV theo thời gian . Thông thừơng virus ở ngừơi mang không triệu chứng ( asymptomatic carriers= AC ) sao chép chậm và tốc độ sản xuất cũng chậm ( chậm /thấp ) . Ngược lại HIV ở giai đọan AIDS sao chép nhanh và tốc độ sao chép cao ( nhanh /cao ) . Nhóm virus đầu thừơng thuộc nhóm không dẫn dụ sự thành lập hợp bào ( non-syncytium-inducing= (NSI) và sử dụng CCR5 làm đồng thụ thể ( R5 HIV ) , còn nhóm sau thuộc nhóm dẫn dụ thành lập hợp bào ( syncytium-inducing = SI) và sử dụng CXCR4 làm đồng thụ thể ( HIV X4 ) . Có khỏang 50% người nhiễm chuyển sang AIDS không phải do chuyển từ virus R5 sang X4 . Khỏang 10% ngừơi nhiễm chuyển sang AIDS rất nhanh , và 1 số ít thuộc dạng không tiến triển dài hạn( long-term nonprogressors = (LTNP)[6]

 

Tải lượng virus và diễn tiến của bệnh


Nhiều nghiên cứu cho thấy số lượng HIV trong máu cao tương quan thuận với nguy cơ bị các triệu chứng có liên quan đến AIDS hoặc chết . Theo báo cáo của MACS ( Multicenter AIDS Cohort Study ) , Mỹ , cho thấy rằng nồng độ của HIV trong huyết tương người nhiễm không điều trị ở điểm cân bằng ( setpoint ) vào thời điểm từ 6 tháng đến 1 năm sau khi nhiễm - có giá trị dự đoán cao cho biết tốc độ diễn biến của bệnh ; tức là khi nồng độ virus càng cao thì bệnh sẽ chuyển nặng càng mau so với người có mức virus-máu thấp . Các phác đồ phối hợp thuốc có hiệu quả cao ( HAART = highly active antiretroviral therapy ) có thể hạ tải lượng virus xuống đến mức rất thấp , và trong nhiều trường hợp có thể làm diễn tiến bệnh HIV chậm lại trong nhiều năm . Trứơc khi có liệu trình HAART , 85% bệnh nhân sống thêm trung bình 3 năm sau khi chẩn đóan AIDS . Ngày nay , con số này là 95% .
Tuy nhiên , các phác đồ chống retrovirus không tiêu diệt và ức chế lâu dài sự sao chép HIV ở người nhiễm. Các nghiên cứu gần đây chứng minh rằng , ngòai ổ dự trữ tiềm phục đã nêu , HIV vẫn còn khả năng sao chép và tồn tại trong các tb CD4+ ngủ yên ( resting ) ngay cả khi người nhiễm được điều trị với liệu trình kháng retrovirus mạnh đến mức không phát hiện đựơc virus trong máu .Các nhà nghiên cứu trên thế giới hiện đang ráo riết phát triển 1 thế hệ mới các thúôc kháng HIV có khả năng ngăn chặn HIV trong những tình huống sinh học vừa nêu .
Một hướng điều trị mới , song song với việc làm giảm tải lượng virus , là tìm cách phục hồi lại hệ thống miễn dịch bị thương tổn không đủ khả năng tự phục hồi , là nghiên cứu tác dụng của IL-12 ( yếu tố tăng trưởng tb T ).
 

 

HIV VẪN CÒN  HỌAT  ĐÔNG  TRONG MÔ  LYMPHÔ

Trên lâm sàng , người nhiễm HIV thừơng có 1 giai đọan tìềm phục ( clinical latency) tức là không biểu lộ các triệu chứng ra bên ngòai , nhưng không hề có tình trạng tiềm phục virus vì virus vẫn lặng lẽ gây nhiễm cho các tb túc chủ. Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng ngay cả vào giai đoạn đầu của bệnh , HIV vẫn sao chép mạnh trong các hạch lymphô và các cơ quan liên quan ( hình 17) . Trong các hạch lymphô , ở nhân mầm ( germinal centers) có 1 hệ thống tb chuyên biệt có nhiều tua ( follicular dendritic cells (FDCs) có chức năng chuyên biệt là tóm bắt HIV ( hoặc các tác nhân gây bệnh khác ) và giữ lại cho đến khi các tb B tiến đến để thanh tóan qua 1 loạt các đáp ứng miễn dịch .

Hình 18

Trong một thời gian dài nhiều năm , ngay cả khi phát hiện chỉ có 1 số lượng nhỏ virus trong máu, thì cũng đã có 1 số lượng đáng kể virus tập trung trong mô lymphô , cả trong tb bị nhiễm và gắn với tế bào tua FDC . Vô số tb CD4+T nằm bên trong và chung quanh nhân mầm , khi các tb hệ miễn dịch bên trong mô lymphô sản xuất tăng Cytokines như TNF –alpha và Il-6 thì những tb này được họat hóa .Quá trình họat hóa làm cho các tb chưa bị nhiễm virus trở nên dễ bị nhiễm hơn và thúc đẩy sự sao chép HIV đã nằm sẵn trong các tb bị nhiễm .

Hình 19

 

Sự hình thành các tb CD4+T nằm im ( resting ) , bị nhiễm chậm trên người nhiễm HIV. (TW Chun. trong Harrison ‘s Principles of InternalMedicine 16 th edition )

Mặt khác , khi những Cytokines như TNF-alpha và IL-6 được sản xuất với số lượng tăng bị bị nhiễm HIV , thì những Cytokines khác vốn giữ vai trò chính yếu điều hòa chức năng miễn dịch bình thừơng lại giảm . Lấy ví dụ , các tb CD4+T có thể mất khả năng tiết ra IL-12 , là 1 Cytokine thúc đẩy sự tăng trưởng của những tb T khác và tham gia kích thích các đáp ứng tế bào khác khi có tác nhân gây bệnh xâm nhập ( hình 19) . Số lượng các thụ thể đối với IL-2 trên tb bị nhiễm cũng có thể gỉam đi , làm cho khả năng đáp ứng với các tín hiệu từ các tb khác cũng giảm theo .


Cấu trúc mô lymphô bị phá hủy


Cuối cùng , do các tb bị kích họat để sản xuất các Cytokine viêm liên tục và dai dẵng , cho nên cấu trúc phức tạp và tinh vi của phần trong hạch lymphô bị thương tổn và bị thay thế bằng mô sẹo . Không còn cấu trúc này , các tb trong hạch lymphô không thể liên lạc với nhau được và hệ miễn dịch không thể vận hành đúng mức . Gần đây ,các nhà nghiên cứu cho biết là dù liệu trình kháng retrovirus có làm giảm tải lượng virus nhưng chức năng phục hồi của hệ miễn dịch cũng bị giảm do sự hóa sẹo này .
 

VAI TRÒ  CỦA CD8+ T

Các tb CD8+T có vai trò rất quan trọng trong đáp ứng miễn dịch chống lại HIV . Các tb này tấn công và giết đi các tb bị nhiễm là nơi sản xuất ra virus . Vì vậy , hiện nay có nhiều nổ lực nhằm phát triển những vaccin có khả năng khơi dậy hoặc thúc đẩy các tb T sát thủ này , cũng như kích thích sự hình thành những Kháng thể có tác dụng trung hòa tính gây nhiễm của HIV .
Tb CD8+ T dường như cũng tiết ra những yếu tố hòa tan có họat tính ức chế sự sao chép HIV . Các phân tử như RANTES, MIP-1 alpha, MIP-1beta, và MDC (Macrophage –derived chemokine ) ngăn trở không cho HIV sao chép bằng cách chiếm lấy các đồng thụ thể mà HIV cần phải gắn vào khi xâm nhập vào tb đích . Ngòai ra còn có những phân tử hệ miễn dịch khác – như yếu tố kháng virus ( CAF=CD8 antiviral factor ) , các defensin ( đóng vai trò kháng khuẫn ) ... cũng có khả năng ức chế ít nhiều sự sao chép của HIV .
 

ĐỘT  BIẾN VÀ  SỰ  SAO CHÉP NHANH CHÓNG  CỦA  HIV

            HIV   sao chép  rất nhanh , có  đến 1010 -1011  các virion mới được sản xuất mỗi ngày . Ngòai ra , do enzyme sao chép ngược RT tạo ra nhiều lỗi khi sản xuất các copies DNA từ HIV RNA. Kết cuộc là , một số biến thể hay chủng HIV có khả năng trốn thóat không bị tiêu diệt bởi Kháng thể hoặc tb T sát thủ . Ngòai ra , còn có sự tái tổ hợp của nhiều chủng HIV với nhau để tạo thành 1 lọat các biến thể ( variants) .
Trong diễn biến bệnh nhiễm HIV, trên cùng 1 người nhiễm , hình thành các chủng virus khác nhau rất nhiều về khả năng gây nhiễm , về khả năng giết các tb khác nhau cũng như tốc độ sao chép . Các nhà nghiên cứu đang tìm hiểu tại sao những chủng HIV ở người nhiễm vào giai đọan nặng lại có độc tính cao hơn và gây nhiễm cho nhiều lọai tb hơn là những chủng đã phân lập trứơc đó trên cùng 1 bệnh nhân . Có tác giả giải thích là vào giai đọan sau , virus mở rộng khả năng để sử dụng các đồng thụ thể khác như CXCR4 tức là các chủng có khả năng dẫn dụ sự hợp bào ( SI) .
 

CÁC LÝ THUYẾT  GIẢI THÍCH  VÌ  SAO  HỆ  MIỄN DỊCH MẤT TB KHI  BỊ NHIỄM HIV

Nhiều nhà nghiên cứu cho rằng trên 1 người nhiễm HIV có nhiều cơ chế xảy ra đồng thời làm cho HIV tiêu hủy hoặc làm mất họat tính tb CD4+T . Mỗi ngày có đến hàng tỉ tb CD4+T bị tiêu hủy , cuối cùng sẽ làm mất khả năng phục hồi của hệ miễn dịch .


Tb bị giết trực tiếp (Direct cell killing)


Các tb CD4+T bị nhiễm có thể bị giết trực tiếp khi có 1 số lượng lớn virus được sản xuất rồi nẫy chồi tách ra khỏi màng tb , làm hư họai màng tb , hoặc khi các protein và acid nucleic của virus tập trung bên trong tb ngăn trở không cho bộ máy tb làm việc bình thừơng .


Chết theo chương trình (Apoptosis)


Các tb CD4+T có thể bị giết khi chức năng của tb rối lọan không còn điều khiển được do sự hiện diện của các protein HIV , cuối cùng sẽ dẫn tới 1 tiến trình tb chết theo chương trình ( hình 19 ) . Gần đây , có báo cáo cho thấy , trên người nhiễm HIV , chết theo chương trình này xảy ra mạnh mẽ trong mạch máu và trong các hạch lymphô . Chết theo chương trình có liên quan chặt chẽ vói sự kích họat tế bào lệch lạc ( aberrant ) gặp trong bệnh do HIV . Các tb không bị nhiễm cũng bị chết theo chương trình . Các nhà nghiên cứu chứng minh rằng trong môi trừơng cấy tb , phần vỏ bọc HIV đơn thuần hoặc có gắn với KT sẽ gởi những tín hiệu không phù hợp đến tb CD4+T khiến cho các tb này phải chết theo chương trình , dù rằng chúng không bị nhiễm HIV .


Hình SEQ Hình \* ARABIC 20


Kẻ ngòai cuộc vô tội (Innocent bystanders)


Các tb không bị nhiễm có thể chết trong bối cảnh ngừơi ngòai cuộc vô tội ( innocent bystander ) như sau: các vi hạt HIV có thể gắn kết vào bề mặt tb , làm cho các tb này mang vóc dáng như 1 tb đã bị nhiễm . Khi Kháng thể bám vào vi hạt virus nằm trên tb này thì tb T sát thủ tưởng rằng tb đó đã bị nhiễm nên tiêu hủy luôn . Đây là tiến trình gây độc cho tb phụ thuộc vào kháng thể ( antibody-dependent cellular cytotoxicity= ADCC ) .
Các tb T sát thủ cũng có thể vì nhầm lẫn mà giết các tb chưa bị nhiễm khi những tb này nuốt các vi hạt HIV rồi phơi bày các mảnh nhỏ HIV ra ngòai bề mặt tb . Nói cách khác , do các protein vỏ bọc HIV có phần giống với một số phân tử nào đó xuất hiện trên bề mặt tb CD4+T , làm cho các đáp ứng miễn dịch của cơ thể bị nhầm cho nên giết luôn các tb này .


Chết theo chương trình của CD8+


Tb CD8+ không bị HIV gây nhiễm ( bởi vì chúng không có thụ thể CD4 ) và số lượng của chúng vẫn giữ ở mức độ cao trong nhiều năm suốt thời gian diễn biến của bệnh . Nhưng sau đó , chúng chết rất nhanh mà không thể giải thích đựơc lý do . Dừơng như một số phân typ HIV xuất hiện vào giai đoạn bệnh chuyển nặng làm cho tb CD8 chết theo chương trình một cách ồ ạt . Tuy tb CD8 là tb CD4- , nhưng chúng vẫn có đồng thụ thể CXCR4 và HIV có thể gắn kết vào thụ thể này ( chỉ có những chủng HIV dẫn dụ sự thành lập liên bào ở giai đọan sau mới có tác dụng này ) . Do không có KN CD4 , cho nên tb không bị gây nhiễm nhưng vì khi gắn với CXCR4 quả thật có gởi tín hiệu đến tb , đó là tín hiệu báo chết theo chương trình và kéo theo tình trạng CD8+ tự tử hàng loạt . Điều lý thú là tb CD8+ chỉ chết khi có mặt các đại thực bào .
Làm thế nào điều này xảy ra đựơc ? Ngày nay , ta biết rằng những chủng HIV xuất hiện vào giai đọan sau trong nhiễm HIV khi gắn kết vào thụ thể CXCR4 sẽ khởi động 1 tiến trình ( pathway ) gây chết do yếu tố hoại tử mô alpha (TNF-alpha) dẫn dụ .
Đối với các đại thực bào , sự gắn kết của ligand vào thụ thể CXCR4 nằm trên mặt tb sẽ làm cho TNF-alpha biểu lộ . Trên tb TCD8+ , với cùng sự gắn kết đó sẽ kích phát sự biểu lộ TNF-alpha thụ thể II.
Khi 1 đại thực bào và 1 tb CD8+ T tiếp xúc nhau , TNF-alpha nằm trên đại thực bào sẽ gắn kết vào thụ thể nằm trên tb CD8+ T . Sự gắn kết này sẽ kích phát tín hiệu chết theo chương trình tại tb CD8+T dẫn đến sự hình thành những thể nang ( vesicle ) bên trong tb CD8+ T .
Các đại thực bào sau đó nuốt đi những phần còn lại của tb T . Điều này giải thích tại sao cần phải có các đại thực bào thì tb CD8+ mới chết . Tại sao điều này lại xảy ra một cách bình thường ? Tại sao các Chemokine lại đóng vai trò tín hiệu chết cho các tb T CD8+ ? .Đó là những tb sát thủ , nếu kết thúc không đúng chỗ có thể gây nên lắm rắc rối . Ngừơi ta cho rằng , nếu CD8+ không đến được nơi phù hợp, chính các chemokines sẽ đẩy tb CD8+T đến chỗ chết qua trung gian đại thực bào ( hình 20 ) .

 

Hình 21

Không đáp ứng ( Anergy)


Các nhà nghiên cứu chứng minh rằng các tb CD4+T có thể bị các tín hiệu họat hóa từ HIV làm cho trơ đi không còn khả năng đáp ứng với các kích thích miễn dịch sau đó . Tình trang mất họat tính này gọi là không đáp ứng.


Thương tổn cho các tế bào nguồn ( precursor cells)


Nhiều nghiên cứu cho thấy HIV còn phá hủy các tb nguồn tức là tb khi chín sẽ biệt hóa thành các tb có chức năng miễn dịch , cũng như phá hủy các vi môi trừơng cần thiết cho sự phát triển những tb nguồn này trong tủy xương và tuyến hung ( thymus ) . 2 cơ quan trên có thể không còn khả năng phục hồi , như thế lại làm cho tình trạng hệ thống miễn dịch bị khống chế nhiều hơn .
 

 

TỔN THƯƠNG  HỆ THẦN KINH TRUNG  ƯƠNG

 

Mặc dù các tb đơn nhân ( monocytes ) và đại thực bào có thể bị HIV gây nhiễm , nhưng chúng lại bị virus tiêu hủy tương đối không nhiều ; do đó , khi lưu thông đến nhiều cơ quan khác nhau trong cơ thể , kể cả não bộ , chúng đều mang theo virus . Những cơ quan này đóng vai trò ổ chứa hoặc nơi ẩn náu của virus , khiến cho những thúôc chống virus hiện nay ít có tác dụng .
Khỏang 50% người nhiễm HIV có những biểu hiện thần kinh theo nhiều mức độ . Các biểu hiện có thể ở dứơi dạng :
 

Các biểu hiện thần kinh trầm trọng hơn thường xảy ra khi tải lượng virus cao trong máu , tức là khi bệnh đã tiến triển nặng sang giai đọan AIDS .

Các bằng chứng hiện nay cho thấy rằng mặc dù các tb thần kinh không bị HIV gây nhiễm, nhưng các tb nâng đỡ như tb sao ( astrocytes ) và tb đệm ( microglia ) ( cùng với các tế bào như bạch cầu đơn nhân , đại thực bào luân chuyển tới não ) đều có thể bị virus gây nhiễm . Có giả thuyết cho rằng tình trạng nhiễm virus của các tế bào này sẽ làm cho chức năng thần kinh bình thừơng của não bị rối lọan do làm thay đổi nồng độ Cytokine , do gởi đi các tín hiệu sai lạc và do phóng thích ra các sản phẩm có độc tính đối với não . Các thúôc điều trị HIV thường làm giảm mức độ trầm trọng các triệu chứng thần kinh , nhưng có nhiều trừơng hợp lại không đạt được kết quả mong đợi , tuy không rõ lý do .
 

VAI TRÒ  CỦA  SỰ KÍCH HỌAT MIỄN DỊCH TRONG  NHIỄM HIV

Trong 1 đáp ứng miễn dịch bình thường , nhiều bộ phận của hệ miễn dịch đựơc huy động để chống trả lại với tác nhân gây bệnh . Chẳng hạn như , tb CD4+T sẽ tăng sinh nhanh và tăng tiết Cytokines , từ đó phát tín hiệu cho các tb khác triển khai các chức năng chuyên biệt của chúng . Các đại thực bào tức là các tb “ thu gom rác “ (scavenger ) có thể tăng kích thứơc gấp 2 lần và hình thành nhiều bào quan ( organelles) , trong số đó có các tiêu thể ( lysosomes) có chứa các enzyme tiêu hóa để xử lý các tác nhân gây bệnh bị nuốt vào . Một khi đã lọai sạch kháng nguyên lạ , hệ miễn dịch sẽ quay về tình trạng nằm chờ ( state of quintescence ) tương đối .
Điều nghịch thường là , mặc dù cuối cùng sẽ gây nên tình trạng suy giảm miễn dịch , nhưng trong suốt phần lớn quá trình của mình , nhiễm HIV gây 1 tình trạng họat hóa miễn dịch quá mức , đưa đến các hậu qủa xấu . Như đã nêu ở phần trên , HIV sao chép và phát tán hữu hiệu nhiều hơn trong các tb CD4+ được họat hóa . Tình trạng họat hóa dài ngày hệ miễn dịch khi bị nhiễm HIV cũng làm cho hàng lọat tb B bị kích thích , khiến cho những tb này không còn khả năng sản xuất ra các Kháng thể để chống lại những tác nhân gây bệnh khác .
Tình trạng họat hóa mạn tính hệ miễn dịch cũng có thể dẫn tới chết theo chương trình , và khi sự sản xuất Cytokines tăng lên không những sẽ làm cho HIV sao chép nhiều hơn mà còn đem lại các hệ quả tai hại . Lấy ví dụ , tình trạng sụt cân hoặc hội chứng suy mòn thấy ở nhiều ngừơi nhiễm HIV phần nào cũng là do tăng nồng độ TNF-alpha .
Sự tồn tại dai dẵng của HIV và sự sao chép của HIV đóng 1 vai trò quan trọng làm cho hệ miễn dịch bị kích họat mạn tính . Thêm vào đó , nhiều nghiên cứu chứng minh rằng tình trạng HIV bội nhiễm với các vi sinh vật khác sẽ kích họat các tế bào hệ miễn dịch và làm cho virus sao chép nhiều hơn .Tình trạng kích họat hệ miễn dịch mạn tính do nhiễm trùng dai dẵng , hoặc tác dụng tích lũy của nhiều đợt kích họat miễn dịch và những đợt virus tăng vọt do sản xuất nhiều , sẽ làm cho diễn tiến của bệnh nhiễm HIV nhanh hơn .

Các dấu hiệu lâm sàng mới khi nhiễm HIV khi liệu trình HAART đựơc triển khai
Phổ các triệu chứng lâm sàng của ngừơi nhiễm HIV đã thay đổi rất nhiều kể từ khi có liệu trình HAART nhất là đối với những bệnh nhân được điều trị dài hạn . Trên ngừoi nhiễm HIV sử dụng HAART về lâu dài sẽ xuất hiện bệnh tiểu đường , bệnh tim , giảm chức năng tri thức và thậm chí bị K do chính HIV hoặc do điều trị .


======================

 

Ghi chú :

 

MIP: Macrophage Inflammatory Proteins

Rantes :  Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted

DC-SIGN  :DC-Specific ICAM-3-[7]Grabbing Nonintegrin

ICAM: intercellular adhesion molecule 3

MDC :  Macrophage –derived  chemokine

 

Tài liệu  tham  khảo :

1.Samitabh C. and Banerjea A. C. :Genetic factors for Aids progression: analyses of HIV-1 resistant genes in India and therapeutic potentials of novel catalytic RNA  and DNA molecules. Indian journal of clinical biochemistry, 2002, 17 (2) 91-95

 

2.  Courtney P.  : Review of the Mutant Allele Δ CCR5 in HIV-1 Transmission and Primary Infection .Journal of Young Investigators. Volume Two. Issue 1, June 1999

 

3. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) -    Release November 2004.

4. Rubbert A. , Behrens G. and  Ostrowski  M. Pathogenesis of HIV-1 Infection  www.hivmedicine.com/textbook/pathogen.htm (2007)

5. Antiretroviral drugs for treating pregnant women and preventing HIV infection in infants in resource-limited settings: towards universal access', WHO, 2006

6.  De Cock et al, "Prevention of Mother-to-Child HIV Transmission in Resource-Poor Countries", JAMA 283(9), 1 March 2000

 

 7. Fauci Anthony S.,  Clifford Lane H.  :Human Immunodeficiency Virus Disease: AIDS and Related Disorders . Principles  of Internam  Medicine  , 16 th  Edition ( 2004) .


 

[1] Peterson  Courtney  : Review of the Mutant Allele Δ CCR5 in HIV-1 Transmission and Primary Infection .Journal of Young Investigators. Volume Two. Issue 1, June 1999.

 

[2]  Moore JP, Doms RW. The entry of entry inhibitors: a fusion of science and medicine. PNAS 2003, 100:10598-602).

 

 

[4] 'Antiretroviral drugs for treating pregnant women and preventing HIV infection in infants in resource-limited settings: towards universal access', WHO, 2006

[5] De Cock et al, "Prevention of Mother-to-Child HIV Transmission in Resource-Poor Countries", JAMA 283(9), 1 March 2000

[6]  http://virology.biken.osaka-u.ac.

 

[7] ICAM= intercellular adhesion molecule 3

 

 

           © http://vietsciences.free.fr  http://vietsciences.org  Võ Văn Lượng