- Corticosteroids thường được chỉ định sử dụng vì các đặc tính kháng viêm và điều chỉnh hệ miễn dịch. Các tác dụng của corticosteroids được thể hiện qua trung gian của sự giảm vận chuyển các proinflammatory cytokines, đảo ngược sự acetyl hóa các histones, gia tăng hiện tượng apotosis các basophils, ức chế sự kết dính phân tử  vào các tế bào nội mô như tế bào VCAM-1, gia tăng sản xuất interleukin-4, interleukin-10 và interleukin-13 trong khi đó giảm sản xuất interleukin-12 và  IFN-γ (Th2 shift), kích thích tổng hợp interleukin-4 mediated IgE  bởi tế bào B in vivo và in vitro.

- Các phản ứng mẫn cảm sau khi dùng Corticosteroids bôi ngoài da, xuất hiện như một tổn thương dạng chàm, đã được biết đến từ nhiều thập kỷ qua. Tuy nhiên, những báo cáo gần đây cho biết cũng có thể xảy ra những biểu hiện ngoài da sau khi dùng corticosteroids dạng hít hay dạng dùng toàn thân. Trên thực tế, vai trò của các tế bào T liên quan đến phát ban sẩn toàn thân gây ra do hít budesonide đã được chứng minh bằng xét nghiệm chuyển đổi tế bào lympho. Ngoài ra, sự tham gia của tế bào T cũng được xác định trong các mẫu sinh thiết da của những bệnh nhân bị nổi mế đay và phát ban sẩn sau khi dùng corticosteroids toàn thân. Người ta đã phát hiện sự gia tăng đáng kể lượng interferon-gamma (IFN-γ) và tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) cũng như  sự giảm sút interleukin-4 và GATA-3 trong mẫu da thử nghiệm. Trong những phản ứng dị ứng tức thì với corticosteroids, sự đáp ứng của immunoglobulin E (IgE) đã được chứng minh bằng các test da ImmunoCAP và basophil-activation.

Một cách tổng quát, các biểu hiện dị ứng ngoài da sau khi dùng corticosteroids xảy ra với sự tham gia của cả  immunoglobulin E (IgE) và tế bào lympho T.

Lâm sàng 

Thường gặp 2 dạng phản ứng quá mẫn có thể xảy ra với corticosteroids tùy theo cơ chế miễn dịch:

+ Phản ứng tức thì, xảy ra trong vòng 1 giờ sau khi dùng thuốc, biểu hiện dưới dạng nổi mề đay hay sốc phản vệ: phản ứng dị ứng qua trung gian IgE.

+Phản ứng chậm hơn, xảy ra trên 1 giờ sau khi dùng thuốc, thường biểu hiện dưới dạng phát ban sẩn và mề đay muộn: phản ứng dị ứng qua trung gian tế bào lympho T.

Ngoài ra, tùy theo cách sử dụng, ta có thể phân loại phản ứng dị ứng với corticosteroids xảy ra theo dạng dùng thuốc tại chỗ hay toàn thân.

Trong phần trình bày này, chúng ta xem xét các thực thể lâm sàng, các cơ chế tiềm ẩn và chẩn đoán của phản ứng quá mẫn với  các corticosteroids khác nhau, đặc biệt là những dữ liệu cập nhật về phản ứng quá mẫn với corticosteroids dùng toàn thân.

Cấu trúc của Corticosteroids

Cấu trúc cơ bản của một phân tử corticosteroid (hydrocortisone)

- Có 2 loại corticosteroids: thiên nhiên (cortisol) và tổng hợp.

- Cortisol là đại diện chính cho nhóm hormone steroids, có tác dụng glucomineral-corticoid, với các nguyên tử có 21 carbon và nhóm C17 hydroxyl. Chúng được gọi là nhóm 17-hydroxycorticosteroids. Cortisol có cấu trúc cơ bản của cyclopentanoperhydrophenanthrene, gồm 3 vòng hexane A,B,C với nguyên tử có 6 carbon và 1 vòng pentane  D với nguyên tử có 5 carbon.

- Sự khác biệt đa dạng của corticosteroids tổng hợp là do thay đổi các nhánh hóa học để hình thành các chất dẫn xuất, tăng tác dụng glucocortid và giảm tác dụng mineral-corticoid.

 

Dịch tễ học

- Tỉ lệ lưu hành của phản ứng quá mẫn với corticosteroids hiện nay vẫn chưa được biết rõ mặc dù có vẻ rất ít  so với mức sử dụng thuốc này. Các phản ứng này dường như khó chẩn đoán xác định, nhất là trong những trường hợp mà chính corticosteroids lại được dùng để điều trị các phản ứng dị ứng khác và người ta có thể nhầm lẫn chúng với nhau.

- Ngoài ra, nhiều yếu tố khác nhau cũng đã được mô tả là có nguy cơ cho phản ứng quá mẫn của corticosteroids như: thể tạng, viêm da tiếp xúc, hen suyễn, dị ứng thuốc, ghép thận hay loét chân…mặc dù không thật sự rõ ràng đó là các yếu tố nguy cơ hay chúng chính là những điều kiện thường xảy ra phản ứng quá mẫn với corticosteroids.

- Hầu hết các phản ứng quá mẫn với corticosteroids phát sinh sau khi dùng thuốc bôi với tỉ lệ từ 2,9%-6%. Trường hợp đầu tiên đã được báo cáo vào năm 1959 với thuốc bôi hydrocortisone. Trong khi đó, tỉ lệ này với corticosteroids chích trong sang thương hay dùng đường toàn thân dường như hiếm hơn, khoảng <1%.

- Các loại corticosteroids thường liên quan nhiều nhất  đến phản ứng quá mẫn thì không có chứa fluor như thuốc bôi hydrocortisone, budesonide hay methylprednisolone, hydrocortisone dùng toàn thân.

- Trong một số trường hợp, các phản ứng quá mẫn có thể xảy ra do muối , chẳng hạn succinate, hay hiếm hơn do các chất hòa tan như carboxymethylcellulose hay metabisulfite. Đối với các loại thuốc bôi corticosteroids, phản ứng dị ứng cũng có thể xảy ra do các thành phần khác có trong cream như neomycin hay  cetylsteryl alcohol.

Sinh lý bệnh học

- Corticosteroids là những hợp chất có trọng lượng phân tử thấp, đóng vai trò như haptens và gắn kết với proteins để gây phản ứng quá mẫn.

- Bundgaard (1980) cho rằng corticosteroid đã chuyển hóa thành corticosteroid glyoxol  và phản ứng với các phân tử arginine của protein để hình thành kháng nguyên hoàn chỉnh. Tiến trình này xảy ra với các Corticosteroids không chứa fluor nhanh hơn Corticosteroids có fluor. Phản ứng quá mẫn với corticosteroids chủ yếu là các phản ứng miễn dịch Type I và Type IV theo cơ chế được mô tả bởi Gell và Coombs.

- Phản ứng Type I xảy ra tức thì qua trung gian của kháng thể IgE, <1 giờ sau khi dùng thuốc, với biểu hiện lâm sàng đặc trưng là mề đay và sốc phản vệ.

- Phản ứng Type IV, thường gặp nhất,  xảy ra muộn hơn qua trung gian tế bào lympho T, 24-48 giờ sau khi dùng thuốc, với biểu hiện lâm sàng là mề đay và phát ban sẩn. Cơ chế phản ứng loại này cũng có sự góp phần tham gia của các tác nhân gây dị ứng có trong thuốc bôi corticosteroids.

Khảo sát bệnh nhân dị ứng với Corticosteroids

Cần xem xét đến các yếu tố:

+ Đường dùng của thuốc: dùng ngoài da, niêm mạc hay dùng đường toàn thân.

+ Khoảng thời gian từ lúc bắt đầu dùng thuốc cho đến khi xuất hiện triệu chứng dị ứng (tức thì hay không tức thì)

1/- Corticosteroids dạng bôi.

Phản ứng dị ứng sau khi dùng thuốc corticosteroid bôi ngoài da đã được báo cáo từ nhiều thập niên trước. Sang thương da xuất hiện giống như bệnh chàm nhưng không cải thiện được với chính thuốc bôi corticosteroid (!). Chẩn đoán được thực hiện bằng patch test  với  tixocortol pivalate, budesonide,   hydrocortisone 17-butyrate …, phát hiện >90% trường hợp dị ứng.

 

 (a) Patch test (+) với budesonide trên bệnh nhân bị phát ban toàn thân sau khi hít budesonide.

(b) Sinh thiết da, nhuộm hematoxylin-eosin và khảo sát hóa mô miễn dịch cho kết quả tế bào CD4⁺, CD8⁺, CD45RO⁺ and CLA⁺.

Vấn đề bệnh nhân bị dị ứng khi tiếp xúc với các loại thuốc corticosterois dùng ngoài có thể dung nạp được corticosterois dùng toàn thân hay không cần phải được nghiên cứu đánh giá thêm. Trên thực tế, bệnh nhân bị dị ứng khi tiếp xúc với hydrocortisone có thể có biểu hiện phản ứng ngoài da khi uống hydrocortisone và cortisol; bệnh nhân bị mẫn cảm  khi tiếp xúc với hydrocortisone-17-butyrate lại có thể dung nạp được các hợp chất khác của corticosteroids.

Corticosteroid dùng ngoài qua đường phổi hay mũi họng có thể gây phản ứng dị ứng tại chỗ hay toàn thân. Phản ứng mẫn cảm tại chỗ gồm: viêm da tiếp xúc, ngứa, sung huyết mũi, nổi hồng ban, ho khan…Phản ứng toàn thân bao gồm: sang thương dạng chàm, đặc biệt xuất hiện ơ mặt, phát ban, mề đay…thường gặp nhiều nhất với budesonide.

Patch test dương tính với corticosteroid đã được báo cáo ở 2 bệnh nhân suyễn với biểu hiện phát ban da toàn thân sau khi dùng fluticasone hay budesonide. Kết quả sinh thiết da cho thấy có sự tẩm nhuận tế bào đơn nhân quanh mạch máu với sự hiện diện của tế bào CD4⁺ , tế bào memory (CD45RO⁺) và sự biểu hiện của homing receptor CLA.

2/- Corticosteroids dùng đường toàn thân

Các phản ứng quá mẫn với corticosteroids dùng đường toàn thân trên thực tế không đồng nhất qua các trường hợp lâm sàng được báo cáo. Tần suất phản ứng dạng này cũng chưa được biết rõ mặc dù nó xảy ra ít hơn phản ứng mẫn cảm với dạng corticosteroids dùng ngoài và vai trò của yếu tố ký chủ như cơ địa, mẫn cảm với aspirin… cũng chưa được khảo sát đầy đủ. Các phản ứng có thể xảy ra tức thì hay chậm hơn, từ mề đay cho đến sốc phản vệ gây tử vong, khi dùng corticosteroids đường uống, tiêm truyền và/hoặc tiêm chích trong sang thương.

Trên thực tế, các phản ứng mẫn cảm với corticosteroids rất hiếm xảy ra so với mức độ sử dụng thuốc này. Corticosteroids có thể hoạt động như các haptens, phản ứng xảy ra ở những bệnh nhân bị phơi nhiễm thường xuyên với các biểu hiện lâm sàng như mề đay, phát ban; tất cả đều có sự tham gia của một cơ chế miễn dịch chuyên biệt. Tuy nhiên, các phản ứng quá mẫn này cũng có thể xảy ra ở những bệnh nhân chưa bao giờ tiếp xúc với corticosteroids và trong một số trường hợp, IgE đặc hiệu hay các tế bào lympho T được phát hiện, không loại trừ sự hiện diện của một cơ chế miễn dịch không đặc hiệu.

3/- Phản ứng tức thì

Những phản ứng quá mẫn với corticosteroids dùng toàn thân dạng này hầu như hiếm gặp, thường xảy ra với methylprednisolone và hydrocortisone, biểu hiện dưới dạng mề đay tại chỗ hay toàn thân, phù mạch, co thắt phế quản, hạ huyết áp.

4/- Phản ứng muộn

Những phản ứng quá mẫn muộn với corticosteroids dùng toàn thân cũng ít khi xảy ra và đa số ở mức độ nhẹ, thường là nổi mề đay hay phát ban sẩn. Khảo sát 38 bệnh nhân, đa số là phái nữ, bị phản ứng quá mẫn xảy ra chậm sau khi dùng corticosteroids toàn thân, người ta ghi nhận:

- 76% trường hợp bị nổi mề đay, 24% nổi phát ban sẩn.

- 66% phản ứng do beta-methasone, 24% do dexamethasone, 10% do triamcinolone.

Các phản ứng quá mẫn nặng hơn như:  Stevens–Jonhson syndrome, Toxic epidermal necrolysis, Acute generalized exanthematic pustulosis cũng đã được mô tả nhưng không được kiểm chứng.

Việc chẩn đoán xác định có thể được thực hiện bằng test trong da hay patch test. Cũng như đối với các thuốc khác, khi thực hiện test chẩn đoán, bệnh nhân có thể bị xuất hiện lại các triệu chứng mẫn cảm tại chỗ hay toàn thân với corticosteroids. Tuy nhiên, hiện nay người ta vẫn không thể xác định giá trị dự báo của các test trong da hay patch test về sự nhạy cảm, chuyên biệt, dương tính hay âm tính đối với tình trạng dị ứng corticosteroids vì các kết quả có được cho thấy thiếu sự phù hợp với thực tế. Các test nhạy cảm da này dường như không có giá trị bằng thử nghiệm nhử thuốc (drug-provocation testing) để xác định chẩn đoán. Các thử nghiệm này cần thiết để thay thế các test nhạy cảm da vì hầu hết các phản ứng dị ứng với corticosteroids đều nhẹ, được khởi đầu bằng liều thấp cho đến khi đạt liều điều trị hay đến khi xuất hiện các triệu chứng dị ứng. Trong số 38 bệnh nhân bị phản ứng quá mẫn xảy ra chậm sau khi dùng corticosteroids toàn thân như nói trên, chỉ có 02 người có test trong da hay patch test dương tính, với dexamethasone và betametasone, cho thấy sự kém nhạy cảm của các test loại này. Trong khi đó, với thử nghiệm drug-provocation, có 21 bệnh nhân được xác định dị ứng với corticosteroids với các triệu chứng tương tự về thể loại cũng như cường độ phản ứng đã xảy ra cho bệnh nhân.

Các thử nghiệm này cho biết sự tái xuất hiện phản ứng dị ứng nhưng không được xác định cơ chế của phản ứng. Tuy nhiên, trong 21 trường hợp dương tính với thử nghiệm drug-provocation, người ta  đã phát hiện sự gia tăng đáng kể lượng interferon-gamma (IFN-γ) và tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) cũng như  sự giảm sút interleukin-4 và GATA-3 trong mẫu da thử nghiệm.  Vai trò của các tế bào T liên quan đến phát ban sẩn toàn thân gây ra do hít budesonide đã được chứng minh bằng các xét nghiệm chuyển đổi tế bào lympho. Ngoài ra, sự tham gia của tế bào T cũng được xác định trong các mẫu sinh thiết da của những bệnh nhân bị nổi mế đay và phát ban sẩn sau khi dùng corticosteroids toàn thân.

Tóm lại, corticosteroids thường được chỉ định sử dụng vì các đặc tính kháng viêm và điều chỉnh hệ miễn dịch nhưng bản thân chính loại thuốc này cũng có thể gây phản ứng quá mẫn, với cả hai dạng thuốc dùng tại chỗ hay toàn thân.

- Phản ứng có thể xảy ra tức thì qua trung gian IgE hay xảy ra muộn qua trung gian tế bào lympho T.

- Tỉ lệ lưu hành của phản ứng quá mẫn với corticosteroids hiện nay vẫn chưa được biết rõ mặc dù có vẻ rất ít  so với mức sử dụng thuốc này, ước khoảng 2,9%-6% đối với các loại thốc bôi và hiếm hơn, khoảng <1%, đối với corticosteroids chích trong sang thương hay dùng đường toàn thân.  Các loại corticosteroids không có chứa fluor thường liên quan nhiều nhất  đến phản ứng quá mẫn như: thuốc bôi hydrocortisone, budesonide hay methylprednisolone, hydrocortisone dùng toàn thân. Trong một số trường hợp, các phản ứng quá mẫn có thể xảy ra do muối, chẳng hạn succinate, hay hiếm hơn do các chất hòa tan như carboxymethylcellulose hay metabisulfite. Đối với các loại thuốc bôi corticosteroids, phản ứng dị ứng cũng có thể xảy ra do các thành phần khác có trong cream như neomycin hay  cetylsteryl alcohol.

- Chẩn đoán xác định phản ứng quá mẫn với corticosteroids tương đối khó, có thể bị nhầm lẫn, nhất là trong những trường hợp mà chính corticosteroids lại được dùng để điều trị các phản ứng dị ứng.

Bs.  LÊ ĐỨC THỌ - BV Hoàn Mỹ Sài Gòn

Tài liệu tham khảo: Maria J. Torres; Gabriela Canto

Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2010;

10(4):273-279. © 2010