Vaccin HIV: những triển vọng

Vietsciences- Võ  văn  Lượng    26/09/2007

Những bài cùng tác giả

Tính đến tháng  12/2006, theo số liệu  do UNAIDS  công  bố  có đến 39,5 triệu người đang  sống với HIV, 4,3 triệu người  mới nhiễm  và  2, 9 triệu ngừời chết vì AIDS. Tổng số người chết  vì AIDS  từ 1982-2002 là  25 triệu người [1].

 Hiện nay,  các chương trình phòng chống HIV   tại các nước  phát triển và đang phát triển  đã đạt  đựơc một  số  thành công. Các   phác đồ điều trị  kháng  retrovirus ( ARV )  được  triển khai  tại nhiều   vùng trên thế giới đã  mang lại các kết quả  khích lệ  là làm giảm được số mắc và số chết   do  nhiễm HIV. Liệu trình HAART (Highly active antiretroviral therapy = liệu trình  điều trị  chống retrovirus có tác dụng  cao )  có khả năng làm giảm số lựơng virus  trong máu  và  làm  ổn định các triệu chứng, nhưng lại không thể chữa lành bệnh  tức là  thanh toán  sạch    virus trong cơ thể  cũng như   không diễn tiến  sang  giai đoạn AIDS  có triệu chứng  và mặt  khác  không   ngăn  chặn hoản toản  đựơc các trường hợp  HIV +  lây  truyền từ người này sang  người khác. Thêm vào đó  , mặc dù  các phác đồ  ARV   đang  giúp  cho   người  nhiễm HIV  cơ hội    kéo dài cuộc  sống , nhưng  do chi phí  điều trị  ( anti-retroviral therapies =ART)  vẫn còn  cao  cho nên   liệu trình  kết hợp nhiều thứ thuốc (HAART) chỉ  mang lại  tác động tích cực  đối với các nước  giàu   chiếm    có  10%   số người  đang sống chung  với HIV  trên toàn thế giới.

Thực hành  các biện pháp tình dục  an toàn  tuy có  làm giảm  đựơc các tỉ  số  lây nhiễm  nhưng cũng không  đủ khả năng để   ngăn chặn   AIDS lan  rộng  tại những nước  có số người nhiễm cao  ;  nhưng   dù  cho  các chương trình này có  triển khai  rộng  rãi  đi  nữa   cũng không thể nào đạt đựơc  mục tiêu mong muốn là  giảm sự lây truyền  HIV  trong  một thời gian  dài  và bền vững.

 Do HIV  vẫn còn tiếp tục lây lan rộng không hề giảm  tốc độ tại  nhiều  nơi, hàng ngày trên thế giới  có đến  14.000  ca  nhiễm  mới,  cho nên để ngăn chặn  tích cực sự lây   truyền HIV  đòi hỏi  phải có vaccin HIV  an toàn và hiệu quả   càng sớm càng tốt, nhưng  cho đến nay mục tiêu này chỉ là   ước vọng. Viễn cảnh  này   khác  xa  với thái độ  hăm  hở đầy lạc quan của  Margaret Hecker,  Bộ trưởng bộ y tế và các dịch vụ con người của Mỹ dưới thời  Ronald Reagan, sau khi các nhà khoa học xác  định đựơc  HIV là tác nhân  gây  ra AIDS đã vội vã tuyên bố  trong vòng 2 năm sẽ có  vaccin  phòng chống HIV [2] (1984). 

Do đó, nếu trong thời gian  tới,  nếu chưa có 1 vaccin dự  phòng hữu hiệu , thì HIV vẫn  là  hiểm họa  cho   hàng triệu người khắp thế giới.

 

I. Nhắc lại về sinh bệnh học  nhiễm HIV  

Các  phân  lập  HIV   gây nhiễm cho các tb ở người  và   dẫn đến  bệnh AIDS    nằm trong 1  quần thể    các  virus HIV rất  đa dạng  về mặt   di truyền.

Khi  1  người   bị  nhiễm virus HIV,   các họat  động  enzyme   của virus  không  chính xác  trong q trình sao chép  của virus  sẽ liên  tục  tạo ra  các virion đột biến.  Tiến trình này  cuối cùng tạo  ra 1  quần thể  các virion  khác nhau về  mặt  di truyền,  làm cho  1 kháng thể (KT ),  nếu  có, trung  hoả đựơc  1 phân  lập HIV  này nhưng  lại  không trung hoả được   phân lập  khác  ngay  chính trên cùng  1  người  bị  nhiễm. Chính  sự   đa dạng di truyền  đặc biệt  này  giữa các  phân  lập  HIV  đã làm cho  việc  phát triển vaccin  trở nên  cực  kỳ  phức tạp.

 Căn cứ   trên  những   khác  biệt trong  gien Env, người ta  chia HIV-1  ra làm 3 nhóm  M, N và O  ( Hình 1)  : Các nhóm  này  có  thể khác nhau  30-40%   trong trình tự  các acid amin ( AA ) nằm ở gp120. Nhóm M lớn nhất  và chia ra làm  8 phân typ   do sự  khác  biệt  trình tự  AA trên gp120 (  5-20% )  ; mỗi  phân typ  có   phân vùng  địa lý khác nhau. Khi  các  phân typ cùng   gây nhiễm cho  1 cá thể hoặc  1 tb   sẽ hình thành   các thể  tái tổ hợp lưu thông   (circulating recombinant forms = CRFs).

 Các phân  lập (isolate)  HIV  thuộc các phân  typ   khác nhau   lại còn có  các trình tự di truyền cách biệt rất nhiều ( các  khoảng cách di truyền giữa  các  phân typ xê dịch từ  10-30% [3]). làm cho  các đặc tính kháng nguyên cũng khác nhau đến   mức có  ý  kiến cho  rằng  cần có  nhiều  lọai  vaccin  cho  mỗi  vùng địa  lý  khác nhau. Rõ ràng   là  công việc  sẽ rất khó khăn  và  phí phạm   thời  gian  trước   viễn  cảnh phải  phát triển  cùng lúc nhiều  lọai  vaccin  HIV cho từng vùng như  thế.

 

Kết  qủa nghiên cứu phân tích  mức độ lưu hành của   các phân typ HIV -1  toàn cầu năm 2001 cho thấy : phân typ C chiếm   47.2%,  A 27%,  B chiếm 12.3%, D chiếm 5.3%, E chiếm 3.2%,   các phân typ còn  lại  ( F, G, H, J, N, T) và  các CRF  khác  chiếm 5 % [4].  Phân typ B  chủ  yếu   tại Bắc Mỹ và châu Âu, A và D   chủ yếu tại châu Phi, và C   chủ  yếu   tại châu Phi và  châu Á. 

Ở  đây  có  sự   phân  biệt về ưu tiên  theo  địa lý  các nước giàu nghèo , bởi vì tuy phân typ C chiếm   đến 47.2%  nhưng có đến  95%  các nghiên cứu HIV hiện  nay đều tập trung  vào phân typ B,   và  chỉ có  một  số  ít   phòng thí nghiệm nghiên cứu  các phân typ khác.

Hình trên  trình bày diễn  biến đáp  ứng   miễn dịch  sớm  trên  người nhiễm HIV. Giai đoạn  sơ  nhiễm bắt  đầu  với  1 đợt tăng vọt  lượng virus  trong máu   từ ngày thứ 7, lên đến  đỉnh cao nhất vào tuần thứ 3  sau khi phơi nhiễm. Tiếp đến, virus  phát tán  đến  các  cơ quan lymphoid, xâm nhập  rồi phá hủy  những  mô này; sau đó hình  thành  ổ   chứa  virus  tiềm tàng ( giai đoạn  dễ   tổn thương ).

 

II. Đặc điểm sinh bệnh học miễn dịch AIDS

II.1.  Sự  hình  thành  miễn dịch kháng  HIV ở người

    Đáp ứng của  hệ thống miễn dịch khi  bị   nhiễm  HIV  bao gồm miễn  dịch dịch thể   qua  các  KT  chống lại  các kháng nguyên  (KN) vỏ  bọc và  miễn dịch  qua  trung gian tế bào (chủ  yếu  qua CD8+T)  trải qua 2 giai đọan  sớm  và muộn.

Khoảng  3-6 tuần  sau khi bị nhiễm HIV,  người ta  có  thể  phát  hiện được các  đáp ứng miễn dịch chuyên biệt   chống lại   HIV làm giảm  số lượng  virus  trong máu  do chính   các đáp ứng của tb CD8+ T.  Sau đó, số lượng virus  trong máu  giảm dần đến  điểm cân bằng  và    virus  sẽ duy trì  số lượng  này  trong  một thời gian  dài.

            Miễn dịch  do  các  KT trung hoả  các chủng  HIV  thường  xuất  hiện  từ  6-12  tuần   sau  sơ nhiễm  tức   là chậm  hơn, đi  sau   các đáp ứng  của tb CD8+T, khi lượng HIV  trong máu  tụt  xuống    gần điểm cân bằng. Đặc  điểm  của  các KT trung hoả  là lúc đầu  có  hiệu giá thấp mà  phần  lớn    các cá thể  bị  nhiễm đều  có, và  các KT  này cũng  chỉ   có khả năng trung hoả  một   số  phân lập HIV mà thôi.  Ngay  cả sau  khi nhiễm HIV nhiều năm, do quá trình sao chép  của virus tạo  ra  nhiều phân lập khác nhau trên cùng 1 người nhiễm,  cho nên các đáp ứng trung hoả  này  cũng yếu  đối với các phân  lập HIV.

            Các đáp ứng  miễn  dịch chống virus trong  giai đoạn   này  thường cho kết quả là  làm giảm  nhanh  số lượng virus—máu và  lượng KN  trong   máu, làm giảm  tải virus. Trên lâm  sàng lúc này  các triệu chứng  sơ  nhiễm  lui   đi, và trong máu  số lượng CD4+T lúc đầu  có giảm nhưng  sau đó “ chựng “ lại  trong một  thời gian  trong giai đọan không   có triệu chứng, sau đó  giảm  dần    đến mức   rất thấp  và có thể  không phát  hiện đựơc trong giai đoạn AIDS.

           

 

Khi  đã đạt  đến điểm  cân bằng,  tb CD8+   tiếp tục áp chế    virus, còn đáp  ứng của   các KT trung hoả  tức là KT chống lại gp 120  duy trì   ở  mức  độ  cao nhưng lại  chịu    ảnh hưởng  của  nhiều  yếu tố    trong  đó  có   những  thay đổi   trong trình  tự    của  các protein cấu trúc  của vỏ  bọc của  virus. Do cơ  chế  sao chép   của virus cực kỳ  nhanh, tạo   nên  những các biến thể  HIV-1,  gien Env  biến đổi    dẫn đến  hậu quả  là  các protein  cấu trúc như gp120, gp41  cũng  thay đổi, khiến cho  các KT  trung hoả  không  nhận diện  được   các   epitope ( nhóm quyết định kháng nguyên  ) của  virus  làm cho hiệu  qủa của đáp ứng   KT    sau đó  sẽ  giảm  đi. Cho nên  về  lâu dài, đáp  ứng miễn dịch  kháng   HIV  chủ  yếu  nằm  ở   nhánh miễn  dịch  qua trung gian tb.         

Một    đặc điểm của HIV  là ngay từ  lúc  bắt  đầu  của giai đọan  sơ nhiễm   đã   hình thành 1 ổ chứa   các tb T CD4+ ngủ  yên ( resting ),   bị nhiễm  virus  tiềm   tàng tức là khi 1 cá thể    nhiễm HIV,  tình trạng  nhiễm trùng này kéo dài suốt  đời, bệnh cứ  diễn tiến không hề ngưng  nghỉ,  vào   bất cứ  thời điểm nào cũng có  1  số lượng  tb lymphô   bị  virus tấn công tức  là  cơ thể  người  nhiễm  không   bao giờ   tiêu diệt hết  được virus. Hơn thế  nữa,   ngay  cả khi  b/n   được  điều trị  bằng ARV   số lượng  virus-máu    giảm đến  mức không  phát  hiện được  ( <50copies/mL ) nhưng  không thể   thanh toán  đựơc các ổ chứa HIV.  Nói cách khác, sẽ  vĩnh viễn không  còn cơ  hội   để  thanh toán    HIV    và  ngăn  không  cho virus   gây    tình  trạng     nhiễm trùng  lâu dài   một  khi thành   hình   ổ dự trữ  các tb  bị  nhiễm virus tiềm  tàng  ( latently infected cells ).    Đây là   điểm  khác biệt   quan trọng giữa   HIV  với tất cả  các  trường hợp nhiễm  virus khác vốn không  dẫn  tới  sự hình thành  ổ chứa  virus  vĩnh  viễn  sau những  đợt  sao chép đầu tiên.  Vì lý do đó  , HIV  đặt  ra   nhiều  thách thức thách thức  lớn  hơn   so với các  khuôn   mẫu  tiêm  chủng   cổ điển, tức là  khi ngăn  được   tình trạng  nhiễm  trùng  trên lâm  sàng    chắc chắn sẽ    dẫn tới   việc  tiêu diệt     virus   dù  cho  virus   đã    hoàn thành  một  số  đợt  sao chép  đầu tiên.

II.2. Miễn dịch do   tb T   trong   nhiễm  HIV

Nhờ  hiểu  biết   rõ hơn   về    sinh bệnh học của  nhiễm HIV  và  các đáp  ứng  miễn dịch tham gia    kiểm  soát sự  sao chép  HIV    khiến cho   vai trò   của   miễn  dịch  qua  tb T  được chú  ý nhiều  hơn. 

Sau   khi  nhiễm HIV   từ  2 -6 tháng,   nồng  độ virus tăng vọt  lên,  rồi sau đó giảm dần cho đến  điểm cân bằng ( setpoint ) tức là ở điểm này nồng độ không thấp  hơn nồng  độ  ổn định   trong  giai đọan  không có  triệu chứng lâm  sàng.   Người ta cho rằng chính   các đáp ứng của tb CD8+ T  đã làm giảm số lựơng  HIV trong máu trong giai đoạn này. Các tb  này  tấn công  và  giết  đi các  tb  bị nhiễm  CD4+T  là  nơi    sản  xuất  ra virus.  Tb  CD8+ T  cũng  tiết  ra  một  số  yếu tố hoả tan  như RANTES, MIP-1 alpha, MIP-1beta  và MDC có tác dụng ngăn  chặn   sự  sao chép  HIV bằng  cách chiếm giữ các  đồng thụ thể là  những  điểm tiếp cận  mà các  chủng  HIV  phải   gắn  vào rồi sau đó  mới  chui vào bên trong  tb  được. [5]

Các  tb T  CD8+  độc tb  (  CD8+ cytotoxic T lymphocytes = CTL )    nhận   mặt  các peptide  của virus   gắn  vào các  phân tử   phức  hợp phù  hợp   mô chính ( major-histocompatibility-complex = MHC)   nằm  trên bề mặt   của  tb  bị  nhiễm  virus.  Có nhiều nghiên cứu  nhấn  mạnh  tầm  quan trọng   của   các đáp ứng  miễn dịch  qua trung gian tb T  trong việc ngăn chặn tình trạng  nhiễm  virus  ngay từ đầu và  về sau   của   HIV ở người  và SIV   trên các  loải linh trưởng ( trừ  con  người ). In vitro,    CTL   có  thể giết chết hay  áp chế   các tb bị   nhiễm HIV, cho nên  sự  xuất hiện  những tb  lymphô này   cho biết là  virus trong máu đang  bị   ngăn chặn.

Trên mô hình khỉ   bị làm  kiệt   các  tb CTL ( CD8+T)  này   sau đó đựơc  gây nhiễm   bằng  HIV,  virus  sẽ   không bao giờ  bị khống chế, và    bệnh   diễn tiến nhanh hơn. 

Tuy nhiên,  các tb    bị nhiễm  tiềm  tàng  ( resting cells)  lại  thoát  đựơc  sự  giám  sát  của  CTL   .   Khi những   tế bào tiềm  tàng   này đựơc  họat  hoá,  chúng  sẽ    tạo ra  các  virion gây nhiễm  cho  tb  mới  trước khi những  tb  đầu tiên chết đi  hoặc  bị lọai trừ.   Như vậy, CTL   kiểm  soát  tình trạng nhiễm trùng   nhưng   không  thanh toán  được  hoản toản  các ổ chứa HIV.

Do hoạt tính  CD8+ lymphocytes phụ  thuộc một phần  vào sự giúp đỡ  ( như  cytokines,  yếu tố tăng trửơng   … ) của   CD4+  lymphocytes, cho nên sự giảm sút  số lựơng  (  và  kèm theo  chất lượng  )   của  tb  CD4+ T  lymphocytes  sẽ làm suy  giảm họat tính   của  CD8+lymphocytes. Chính vì thế, không có  gì ngạc nhiên khi  thấy rằng  việc  ức chế  HIV  và   bảo đảm cho   tình trạng  lâm sàng  ổn định  có liên quan  chặt chẽ với  số lượng   tb CD4+ T lymphocyte chuyên biệt cho virus. Do đó  ,  để  có một  vaccin  HIV hữu hiệu, ngoài tb CD8+ CTLs  ra, phải kích thích được   sự  giúp đỡ của CD4+ T lymphocyte  chuyên biệt  cho virus.   [6]

III.Cách  tiếp  cận   miễn  dịch  trong  nội dung phòng chống HIV

III.1.Các yêu cầu lý tuởng  của  1 vaccin  dự phòng  HIV

Nhiều  khía cạnh   trong  sinh học  nhiễm HIV  ảnh huởng  rất  lớn   đến sự  phát triển  vaccin  HIV  .  Do HIV được lây truyền  qua   quan hệ tình dục   và theo đường máu cho nên   để cho 1 vaccin  HIV  có hiệu quả,  vaccin  này phải  gây  đựơc   vừa   miễn dịch  màng  niêm, ngăn chặn được  virus lây  truyền  qua đường  tình  dục, và  miễn dịch toản thân, tức  là  ngăn chặn được   virus lây truyền trực  tiếp   vào  đường  máu.  Mặt khác, HIV  vừa có khả năng lây truyền    khi  nằm trong  tb và  ở  dưới dạng  tự do cho nên 1 vaccin được coi  là  hữu  hiệu,  phải gây được    nhiều   lọai  miễn dịch. Các virion   ngoài tb   có thể  đựơc các KT  gắn   kết   và trung hoà   sau đó, còn các   virus  nằm  bên trong  tb   có thể bị tiêu diệt   bằng  các đáp ứng  miễn  dịch qua trung gian tb. 

Cuối cùng, còn 1  vấn đề gây trở ngại nhiều nhất  khi  phát triển  1  vaccin  HIV  hữu hiệu, đó là   khi  1 người bị   nhiễm HIV , virus  này   bao giờ cũng   sao chép  rất mạnh   ngay cả   khi   cơ thể  đáp ứng   mạnh   bằng miễn dịch  qua  trung gian tb  và   sản xuất   nhiều kháng thể. Trong phần lớn các trường  hợp trên  mô  hình  khỉ, sự sao chép của  virus  gây  nhiễm  sẽ  bị  kiểm soát  và cuối cùng  sẽ   ngưng lại  khi  đáp ứng  miễn  dịch  của  cơ thể  có  hiệu lực, tức là khỉ nhiễm SIV  và  không  chuyển  thành  AIDS như  ở người ;  nhưng  đối với HIV, cơ thể  con người  không bao  giờ  ngăn chặn được  sự  sao chép.  Hơn thế nữa, khả năng sao chép của virus có liên  quan hết sức chặt  chẽ  với  tính sinh bệnh của nó,  tức là khi  virus duy   trì  mức độ  sao chép cao   sẽ làm cho diễn tiến lâm  sàng  nhanh  hơn.  Chính   khả năng   cứ tiếp tục  sao chép của  virus   mặc  dù   cơ thể  có  đáp ứng  miễn dịch  cao   đã làm cho nhiều người lo ngại   rằng khó có khả năng  phát triển   vaccin HIV   tạo    được  đáp ứng  miễn dịch có khả năng   loại bỏ  hoàn toàn  hoặc ngăn chặn không cho HIV  sao chép vĩnh viễn.

 

Vì vậy  , 1  vaccin dự phòng  AIDS  lý tưởng  phải có  được  các  đặc trưng   sau  :

  1.  Ngăn ngừa được  sự lây truyền  qua   niêm  mạc  và đường  máu (  qua  da, qua tiêm  chích ).
  2.  Có tính an toàn cao,với  nguy cơ  gây  các phản ứng có hại  ít nhất khi   triển  khai   rộng  rãi.
  3. Chỉ  cần  thực hiện một liều  vaccin (  dạng tiêm hay  uống ).
  4. Có  hiệu lực bảo vệ   lâu dài nhiều năm sau khi tiêm chủng.
  5.  Giá thành thấp để  có thể triển khai   rộng  rãi tại các nước đang  phát triển. 
  6. Vaccin  phải có tính ổn định cao, dễ  sử dụng  rộng  rãi cho nhiều người  tại  các  nước đang  phát triển  có cơ sở  hạ tầng  yếu kém.
  7. Có khả năng   bảo vệ  đối  với nhiều phân  lập virus khác nhau,  tránh tình huống     phải có  1  lọai  vaccin cho  mỗi  phân lập virus.

III.2.  Các mục  tiêu thực tiễn

 

            Những  yêu cầu  trên chỉ    có tính cách   lý tưởng. Qui mô dịch HIV/AIDS  hiện nay buộc  các  nhà nghiên cứu  phải  đánh giá  lại các  mục    tiêu   trên trong  quá trình phát trịển vaccin  dự  phòng  HIV. Thực tế  cho thấy rằng, thậm chí   1  vaccin chống HIV  chỉ  cần đạt đựơc một phần  trong các  nội dung  trên  cũng  gây đựơc   một  tác động  có ý nghĩa   đối với sự lây truyền HIV và  diễn  tiến  của  bệnh AIDS. Căn  cứ theo nhu cầu thực tế, 1 vaccin  HIV  cần đạt đựơc  những  mục tiêu  thực tiển như sau :

III.2.1. Có  khả năng ngăn  chặn được  sự lây truyền       

Một  mục tiêu  khác  của vaccin HIV  là nhằm   ngừa bệnh  thay vì ngừa nhiễm. Theo lý  thuyết,  để  cho  tình trạng  nhiễm HIV  không chuyển thành   AIDS, thì   vaccin hữu  hiệu  phải  đạt được các  mục tiêu  :

  1. Bảo vệ hoản toản  không bị nhiễm virus (tình trạng miễn  dịch  vô trùng =sterile immunity)
  2. Thanh  toán sạch   virus  và các  tb  bị nhiễm virus  ra khỏi  cơ thể  
  3. Duy trì  tình trạng  nhiễm trùng  kéo dài nhưng không  chuyển thành bệnh.

Vì lẽ  HIV  có thể   dẫn đến AIDS   sau  1 thời gian không có triệu chứng, cho nên  mục  đích mong  muốn   của   phần lớn các  thử nghiệm vaccin  chống HIV   là   cố gằng  tạo ra  đựơc  1 tình trạng miễn dịch vô trùng. Tuy nhiên, khó  mà đạt   đựơc tình trạng miễn dịch vô trùng  bởi vì  đa số  các  vaccin  chống  virus hiện  có  đều  ngăn  đựơc  bệnh nhưng  không  ngăn ngừa đựơc tình trạng nhiễm virus.   Vì thế  người ta  mới chuyển qua  1  mục   tiêu thay thế  khi  phát triển vaccin  HIV  là  làm sao  tạo  đựơc  các đáp ứng miễn dịch có tác dụng  ngăn chặn  không cho HIV sao chép,   tức là  để   cho  giai đọan không có triệu chứng   kéo dài vô  hạn, tương  tự  như  những người không   diễn  tiến dài hạn (long-term nonprogressors ).  Mặc  dù   các nghiên cứu  về  vaccin   trên mô hình linh trưởng ( trừ  người ) đôi khi   tạo được tình trạng  hoặc giảm   tải lượng  virus    hoặc  kéo  dài thời gian sống  sót trên các động vật  đựơc  gây   miễn dịch (  thậm  chí  không  có     miễn dịch  vô trùng )  , nhưng  tình trạng  nhiễm trùng không triệu chứng kéo dài  trong nhiều năm rất hiếm khi   đạt    đựơc.

            Do  HIV    có  đặc điểm là  lây truyền vừa rộng rãi vừa   không hiệu  quả, cho nên  người ta cho rằng   ngay cả 1  vaccin chống  HIV    chỉ  có hiệu  lực   một phần   cũng  có khả năng   cứu  được   sinh mạng  hàng triệu người.    Tuy nhiên,  còn có   những  yếu tố khác    ảnh hưởng đến  hiệu  lực  làm  giảm  sự lây truyền HIV  của  1  vaccin, chẳng hạn như  thời gian   hiệu lực của miễn  dịch   và  các  tác dụng  không  mong  muốn khi thực hiện tiêm chủng   đối với   các hành vi nguy cơ.  Chẳng hạn  ,  ta  gây   tiêm vaccin HIV cho 1 người, người này  chỉ đạt được  hiệu  quả  miễn dịch một phần,  sau  đó  lại gây nhiễm HIV cho người này, đáp ứng  miễn dịch  hình thành sẽ ngăn chặn không cho   virus  sao chép của virus thấp  đến mức  trong cơ thể  người  nhiễm   tuy  có  một số lượng  virus  lưu thông nhưng không  xuất hiện triệu chứng. Nếu người  này  vẫn  duy trì  hoặc  thực  hiện  các  hành vi nguy cơ  cao   như  dễ dãi và bừa  bãi trong quan hệ  tình   dục,  thì  số lượng virus   trong    các dịch cơ thể  tuy  thấp  nhưng vẫn có  khả năng lây truyền  cho người   khác kết quả dẫn đến là   đẩy mạnh  sự lây truyền  HIV  thay vì  làm giảm. Vì thế,  phải cân nhắc  nhiều  mặt   khi đưa ra 1 lọai  vaccin HIV chỉ  có  hiệu  quả  một phần.

III.2.2. Tạo miễn dịch  để  ngăn chặn sự  biến  chuyển từ  nhiễm   sang   bệnh lâm  sàng

Người  ta    thường đánh giá   1  vaccin   chống   virus  qua hiệu  qủa   ngăn ngừa  được  tình trạng  nhiễm trùng  do virus đó   gây ra.  Chiến  lược    vaccin nào   không thoả  mãn    được mức độ   bảo vệ   lý tuởng  này coi   như không đạt  yêu cầu  .  Tuy nhiên, với  1 vaccin  HIV,  để  đạt   tác dụng  dự  phòng, thì  tác nhân sinh miễn dịch  trong  vaccin phải   tạo  ra được 1 đáp ứng kháng  thể có tác dụng trung hoà   nhiều phân lập HIV. Nhưng  cho  đến nay    vẫn còn  chưa  tạo  được  1  đáp ứng   miễn dịch   như  thế  với các  nguyên mẫu  vaccin hiện  có, cho   nên  nói chung      trong lãnh vực  nghiên  cứu HIV  về khả năng tìm ra  được  1 vaccin   HIV hữu  hiệu vẫn chưa  có gì  sáng  sủa.

Tuy  vậy  , những   phát hiện mới  từ các nghiên cứu  mô hình  linh trưởng ( trừ con người )   đã cho thấy    rằng  công nghệ   sản xuất   vaccin hiện  nay cũng    cung  cấp được   một  số lợi ích   dù rằng không  bảo vệ  khỏi  bị nhiễm virus  hoàn toàn.   Trên mô hình khỉ được    gây  miễn dịch   bằng  nhiều  tác nhân  sinh  miễn dịch   mới  như  plasmid DNA, plasmid DNA   được  gia cường  với Cytokines, MVA tái tổ  hợp,  adenovirus  tái tổ  hợp   sau khi lấy  bớt gien,  và  tiêm plasmid DNA   sau đó  được  tăng cường   bằng   MVA  tái  tổ  hợp  hoặc adenovirus lấy bớt  gien,  đều cho thấy   rằng khả năng   hạn chế  tình trạng  nhiễm  trùng  của các vácxin trên có   tăng lên   với   những  virus HIV   có tính sinh bệnh cao.  Những  vaccin   này  không khơi  dậy được  những  đáp ứng  KT  trung hoà  rộng  rãi  và,   vì thế   không  tạo được   miễn dịch    thanh toán được  tác nhân gây   nhiễm,  nhưng tất  cả  các  vaccin đó đều   kích phát   các đáp ứng  CTL chuyên  biệt   cho  virus   và  giúp  hạn chế phần  nào  sự  sao chép virus   trên các    động  vật  được  tiêm chủng.   Ngoải ra, mức độ   sao chép của   virus   trên   mô  hình động  vật tương  ứng với   tốc độ  diễn  tiến của  bệnh. Có bằng chứng cho thấy  động  vật  nào  có  khả năng  ngăn chặn tốt   sự sao chép virus   thì   thời gian sống  sót  không  có  bệnh (  disease-free survival)  kéo dài.

 Những  kết  qủa này   cho thấy  rằng  những  thiết  kế vaccin    nào  gây được  các  đáp ứng CTL mạnh   sẽ có  khả năng  giúp   hạn chế không cho virus duy trì  tình trạng  sao chép  luôn  luôn  cao   như thường gặp  ở những người nhiễm HIV.   Một  tình trạng   miễn dịch do   vaccin  tạo ra như thế  có  thể làm  chậm đi  diễn tiến   của  bệnh nếu  sau đó   người được  tiêm chủng   bị nhiễm HIV. Một lợi  ích   thứ 2  có  khả năng  đạt được từ  chiến lựơc  vaccin này là  đối với những  người đã  được  tiêm chủng, khi bị  nhiễm  HIV,   lượng virus  trong các  dịch tiết có khả năng sao chép cũng thấp.  Ta cũng  biết rằng   khả năng  lây truyền  virus từ  1  người bị nhiễm  sang người   lành  tương quan  với   mức độ virus  có trong  máu và  các dịch tiết của người nhiễm, cho   nên  những ai  đã đựơc tiêm chủng   rồi   sau đó bị nhiễm  virus   có  thể  sẽ có  ít   khả năng  lây  truyền virus  hơn những  người   bị  nhiễm nhưng trước đó chưa hề được tiêm chủng.  Như  vậy,  1  vaccin khơi  dậy đựơc   CTL rốt cuộc  sẽ làm chậm   sự lây  lan  HIV ra   cọng đồng. Vì thế  ,  có  nhiều  khả năng   sẽ đưa  ra được những  vaccin    tạo được  tình trạng miễn dịch  làm  cho bệnh  nhẹ  đi   và làm  chậm tốc độ lây lan   của virus  trong  quần thể  . Nếu   được  như vậy, lợi  ích sẽ  rất lớn, nhất là   đối với những vùng trên thế giới  chưa  có  điều kiện   hạ tầng   để   phân phối  thúôc  kháng virus  cho người  nhiễm   HIV.

             Tuy  nhiên   ,  một  ghi nhận   gần đây  trên mô hình linh trưởng  ( trừ  con người )   cho thấy  rằng   cách tiếp cận vaccin  chỉ dựa   vào   khả năng  khơi dậy CTL  vẫn còn   một  số hạn chế. Trên  mô hình khỉ   được   tiêm chủng   và sau  đó  cho lây  nhiễm  với  1  phân lập virus HIV, khả năng  ức chế  ban đầu   của    CTL  trên   sự sao chép  virus   sẽ   không còn   nữa    bởi vì  qua  nhiều lần virus biến dị,  CTL  không còn nhận  diện được  virus  nữa.  Vì thế, tình trạng  virus  tránh thoát được  CTL  chứng minh  cơ chế  chung    vì sao  có sự thất bại  vaccin trên các cá thể   đựơc  tiêm vaccin thuộc loại này.   Dù vậy  , những   biến cố virus học  như thế  không nhiều  nếu các   đáp  ứng  miễn dịch   do   vaccin   tạo ra   có tác dụng  kìm hãm,  chỉ  cho  virus  sao chép  ở mức độ  rất thấp,  bởi vì   khi virus sao chép ở mức độ thấp    thì  mức độ  biến dị  tích  tụ  cũng  sẽ  chậm theo.

III.2.3. Tính an toản

Do những khó   khăn  gặp phải khi phát triển các chiến lược vaccin truyền thống nhằm   tạo đựơc  sự bảo vệ   chống  nhiễm HIV,   một  số  nhà nghiên cứu  đưa  ý kiến  là nên sử dụng   những  cách tiếp cận  có nguy cơ cao hơn, như   sử dụng vaccin HIV-1 sống giảm độc lực. Vaccin   SIV sống  giảm độc lực   đã      tạo đựơc thành công lớn   là gây đựơc  miễn dịch bảo vệ  trên   mô hình SIV/khỉ  macaque. Tuy nhiên, vẫn còn  lo ngại   là  liệu vaccin  HIV-1  sống  giảm độc lực  có  chuyển ngược  thành  dạng   có độc  lực  hoặc  gây ra  ung thư hay  không ?.  Người ta    cho khỉ  macaque  sơ sinh   uống   các liều  cao  1 chủng  SIV  giảm độc lực   có chứa 3 khuyết đọan ( deletion)  riêng  rẽ  trên bộ gien,  kể  cả khuyết đọan   trên gien nef,  và đã gây  được   tình trạng tải virus  cao  và suy giảm miễn   dịch, mặc dù  với  liều thấp thì   kết qủa trên  không  xảy ra   cũng  như khi có  sự hiện diện  các KT   có  nguồn gốc  từ  mẹ   trong máu. Các kết  quả sơ bộ   cho thấy  có một  số ít  khỉ macaque trưởng thành khi bị gây nhiễm   các chủng SIV giảm độc lực,  gien  nef   bị  cắt   đoạn   cũng   cho  kết  quả bị   suy   giảm miễn dịch   và tải lượng  virus cao. Cũng  chưa   rõ cơ chế vì sao  những chủng SIV  bị khuyết đoạn  ở gien  nef lại không  bị giảm độc lực. Vì những  lo ngại  này,  chắc  rằng  trong nhiều năm  nữa vẫn chưa có thử nghiệm   vaccin  HIV-1 sống  giảm   độc lực  trên con người.

 

IV. Những  đặc điểm   trong  qúa trình  phát triển  vaccin

Các  động  vật  thuộc loài  linh trưởng ( trừ nguời ra )  được coi là  mô hình   thích hợp   nhất để   nghiên cứu   về AIDS.  Nhóm  virus  gây bệnh  cho các loải linh trưởng là SIV          ( simian immunodeficiency viruses ) và các phân lập  HIV-1 và HIV-2  gây nhiễm cho người   đều nằm trong  1 nhóm lớn  lentiviruses. SIV có tính lưu hành  gây nhiễm  cho các loải linh trưởng tại châu Phi nhưng   lại không chuyển  thành bệnh AIDS như  ở người.  Tuy nhiên,  một   số trong những  phân lập này   lại gây bệnh AIDS  khi được  tiêm  vào loải khỉ  macaque châu Á. Ngoải ra,  hiện  nay đã  phát triển được  một  dạng    virus lai ( chimeric) gây suy giảm  miễn dịch khỉ -người ( simian human immunodeficiency viruses = SHIV)tức là   virus có   các glycoprotein vỏ bọc HIV    gắn trên  bộ khung  SIV, virus  này  có   thể  gây   ra  bệnh giống như AIDS   diễn tiến rất mau  trên  loải khỉ macaque

 

IV 1.Vai   trò  của   các  Protein  monomer vỏ  bọc 

Ngay sau  khi  tìm ra    HIV  là tác nhân   gây bệnh AIDS,   đã có   các   nỗ lực  tìm cách  phát triển  1  vaccin  hữu  hiệu.   Dựa trên  kinh nghiệm  có đựơc   từ  cách phát  triển  vaccin viêm gan  B   chế tạo theo công nghệ  di truyền,   các nhà  nghiên cứu đều tập trung   vào các dạng tái  tổ hợp    của vỏ  bọc  virus, vì đây  là   đích  cho các KT trung hoà  tấn công  trên người  nhiễm HIV.   Tất cả    đều dựa  vào  giả  thiết cho rằng   các KT   chống lại  vỏ  bọc  sẽ gắn kết, trung hoà  và  thanh toán   các  vi hạt HIV  trước khi  hình thành tình trạng  nhiễm trùng.  

   Các dạng hoà tan   của  gp 120,  tất  cả    hoặc  1 phần   của gp 160  chưa    tách, và   các peptid  vỏ bọc   đều đựơc    đem thử  tính  an toàn  và tính sinh miễn dịch   trong    các thử nghiệm  lâm  sàng giai đoạn 1. Trên các  dòng tế bào có nguồn gốc từ động vật   có vú,       gp120  dẫn dụ  đựơc  sự thành lập   các KT trung hoà   trong  phòng thí nghiệm   sử dụng   HIV được  nuôi cấy và  đưa  ra  thử nghiệm   trên các dòng tế bào  lymphô T được  nuôi cấy  dài ngày (  immortalized ).    Tuy nhiên,  các  thí  nghiệm sau  này   chứng  minh rằng  kháng huyết thanh (antiserum)   không trung hoà  được  các phân  lập   HIV    bậc 1   đựơc  nuôi cấy  và   đem ra  thử  trên  các  tb  đơn nhân   lấy từ  máu   ngoại vi còn   mới ( fresh ). Do  còn chưa hiểu   rõ  ý  nghĩa lâm  sàng của   những thí nghiệm  này, và cũng  vì  gp120  có tác dụng  bảo vệ   được   loài tinh tinh    khỏi   bị nhiễm HIV, cho nên   người ta đã  triển khai  2    thử   nghiệm thuốc giai đoạn 3.  Ở giai   đọan này, vaccin  không  bảo vệ được  người khoẻ     mạnh  khỏi nhiễm HIV.

Các  nghiên cứu  cơ bản   về  vỏ  bọc HIV    giúp ta   hiểu  rõ  hơn   vì  sao việc dẫn dụ    hình  thành KT   trung hoà đựơc  các  phân  lập   đầu tiên  của  HIV    lại khó  khăn   đến thế.  Bởi vì  vỏ bọc   trên  bề mặt virion   là   1 trimer thay vì  1 monomer.   Các  vùng  sinh  miễn dịch  của  monomer    bị   trimer   có  sẵn trên bề mặt virus    bao  kín  lại.  Protein vỏ  bọc  có      vô số các gốc  glycan   gắn  nối N   bao  phủ,  khi  gắn  vào   thụ thể  CD4   nằm trên   bề mặt tb  sẽ thay đổi  hình dạng    khá  nhiều,  và  để lộ  ra  các trình tự  có tính thay đổi cao. Tác   dụng   của  các KT     trên   các vùng biến đổi này ( variable  regions )  bị  vô  hiệu   vì sự  xuất  hiện   của   những   biến   thể  tạm gọi là   biến  thể trốn tránh này.   Ngoải ra , cần có  nhiều  KT trung hoả  mới ngăn chặn được   tình trạng   gây  nhiễm.

 IV.2.  Các   vaccin   tb T

Các mô hình  động vật gây  nhiễm HIV  chứng tỏ rất có giá trị   trong  việc thăm dò   các cơ  chế  vaccin tác dụng lên  tình  trạng  nhiễm trùng  và bệnh  khi gây  nên được   các  đáp ứng   tb T   sơ bộ. Khi gây   nhiễm SIV  cho khỉ macaque, người ta   thấy có  1  đợt virus –máu tăng lên rất  cao   sau đó  giảm  xuống  dần   tương  tự   như    diễn biến trong  nhiễm HIV ở người.  Các nghiên cứu    cũng chứng minh rằng   tb lymphô   ký  ức CD4+   trong mô  lymphô ở ruột bị  phá  hủy ồ  ạt   trong những  tuần đầu   sau  khi  bị   nhiễm SIV, cũng   giống như  ở người.

Tạo miễn dịch   cho  loải linh trưởng ( trừ con người )   bằng    các vaccin   gây được    các đáp ứng   sơ bộ   tb T  cho các   kết  qủa  kết hợp hoặc  riêng  rẽ là :     không có đợt   tăng vọt  đầu tiên  của  virus  trong máu,  nồng độ virus  ở điểm  cân bằng  bị  giảm,   giảm tổng số lượng virus   đựơc  sản  xuất trong giai đọan  đầu khi nhiễm   trùng  ( hình 7 ). Trên  những  động  vật  thí nghiệm này, người ta thấy   diễn  biến của  bệnh   chậm lại   tương ứng với   mức độ   các đáp ứng  tb T  do  vaccin  gây  nên.   Khi  tạo  miễn dịch bằng    một  lọai vaccin    gây đáp ứng tb T   sẽ  bảo tồn     được   số  lượng   tb ký ức  CD4+    toản thân,   và kết cuộc lâu dài đựơc  cải thiện.  Nồng  độ   virus  ở mức  cao nhất sẽ giảm  theo lũy thừa  10, còn   mức   cao nhất các tb ký ức   CD4+ T bị nhiễm    sẽ  giảm  khoảng  75%.

            Câu  hỏi đặt  ra  là liệu  1 vaccin  không  ngăn chặn  đựơc  tình trạng   gây nhiễm do virus   nhưng  làm  giảm đi   nồng độ  HIV và  bảo tồn   đựơc  số lựơng   tb CD4+ T  ký  ức không  bị nhiễm   có  đem  lại ích lợi gì   cho người được tiêm chủng.  Các nghiên cứu   về diễn tiến tự nhiên   nhiễm HIV cho  thấy   mức độ virus  ở  điểm  cân bằng có tương quan nghịch  với diễn   tiến của  bệnh.Chỉ  cần giảm ½ log    số lựơng  RNA virus   cũng  làm  bệnh  diễn tiến chậm lại.  Nếu  những nghiên cứu   về  diễn  biến  tự nhiên của bệnh   cũng như   trên các mô hình động  vật   có tính dự  đoán,   thì những  ai    đã đựơc  tiêm vaccin  tb T  trước khi nhiễm virus   có  thể  sẽ không bị  bệnh  trong  1 thời  gian  dài, và   có  thể hõan  lại việc sử dụng   thúôc  điều trị  virus.

            Hơn thế  nữa, nếu  tình trạng nhiễm trùng  ban đầu   bị áp chế,  và   số lựơng  tb CD4+ T  ký  ức  tại  mô lymphô ở ruột   được   bảo tồn,    thì   những  đáp ứng    miễn dịch mạnh,  qua trung gian  tb T   do   vaccin   dẫn dụ,   sẽ  làm  cạn đi  các ổ  chứa  virus   bằng  cách    tiêu  huỷ  các   tb   bị  nhiễm HIV   trước   khi các  vi hạt  virus  được phóng thích.  Phần  lớn   các   nghiên cứu   trên   loài  linh trưởng  (  trừ  con người )  đã sử  dụng  virus tạo thử thách miễn  dịch ( challenge virus[7]  )  ở các liều lượng  cao    đủ sức  gây  nhiễm   tất  cả con  vật  đối chứng   chỉ sau 1 lần  phơi nhiễm.  Ngược lại,  đối với  HIV, xác suất  bị  nhiễm là 0.00007 đến  0.0028  cho 1  lần  quan hệ tình dục, xác  suất này  tuỳ thuộc  vào    giai đoạn của  bệnh   và  người đóng  vai trò truyền   bệnh  không  được điều trị   bằng thúôc  kháng  retrovirus  ; xác  suất  này   tăng   khi   cơ quan sinh dục  bị  nhiễm bệnh lây  qua  đường tình dục  ( STI ) như Herpes simplex  typ 2.  Các  mô hình  động vật  linh trưởng     sẽ  bị  nhiễm  virus khi   tạo    phơi  nhiễm  nhiều  lần qua   cách  đưa   vào trong   hậu  môn  những  lượng  virus    tương đương  với  lượng virus  có trong tinh dịch của    người đang   ở giai đoạn nhiễm HIV cấp.   Kết  qủa  ghi nhận  từ một   trong  những thí nghiệm đó  là  các  động   vật đã  được  tạo  miễn dịch   bằng  vaccin  tb T   có   xác suất    bị  nhiễm    virus   trên  mỗi lần  phơi nhiễm giảm    so với  nhóm  chứng.   Nếu   các   virus  gây  bệnh khác cũng  cho  những   kết qủa  như   thế  ,  có nghĩa là   1  vaccin  tb T   mạnh   có  thể   giúp  bảo   vệ phần  nào tình trạng  không bị  nhiễm hoặc làm cho thời gian không   bị nhiễm  kéo dài.

 Nếu  các vaccin  tb T   chứng tỏ   có lợi cho    từng  cá thể,  thì cũng nên  xem  xét để  đưa ra sử dụng  rộng  rãi   trong  cộng đồng.    Nhiều  nghiên cứu   cho thấy    rằng  các vụ dịch HIV   phần  lớn  đều do   sự lây truyền   virus  từ   những người  mang tải lượng   virus cao.   Trên   1 người   nhiễm  không  đựơc   điều trị, nồng độ  virus  cao nhất  trong   giai đoạn đầu  và giai đoạn cuối,  là  2 giai đoạn   mà   khả năng   lây  truyền cho bạn tình    cao hơn   so với những   người  có  mức độ virus đã được  kiểm  soát.  Các  vaccin   tạo  ra  đựơc đáp ứng miễn dịch  có tác dụng  hạn chế   được   nồng độ virus-máu ban đầu  và sau đó  tiếp tục   kiểm soát  mức  độ   virrut   trong máu     là  vaccin  có   khả năng  làm giảm  tính lây  nhiễm   và làm  giảm sự lan  truyền HIV, mặc dù    điều  này còn  phụ thuộc    vào nhiều   biến số  như   tính hiệu quả  của  vaccin, thời   gian có  tác dụng bảo vệ, mức độ  bao phủ vaccin  và  các  hành vi    nguy cơ.

V. Các thiết kế   vaccin

V.1.  Các  thiết kế  vaccin truyền thống 

Cho tới nay các  nghiên  cứu  đã tiến  hành   để làm rõ  sự  sao chép  HIV và   bệnh sinh miễn  dịch   của bệnh AIDS   cho thấy rằng HIV   có tính độc đáo  sinh học   và   vì  thế không   thể dự  phòng  bằng   các   đáp ứng  miễn dịch  tạo đựơc  qua  các phương thức  sản xuất  vaccin truyền thống. Trên  thực tế, với các  thực nghiệm  trên   loài  linh trưởng  và   các nghiên cứu  giai đọan  sớm  ở  người   đều  chứng minh  giả  định này, và  đều cho   các  bằng chứng đầy thuyết phục rằng   các vaccin  làm bằng  virus  sống giảm độc lực,  vaccin  virus bất hoạt   và   các  vaccin  protein tái tổ hợp   tất cả đều không có  khả  năng  ngăn ngừa đựơc   sự gây nhiễm  HIV và chuyển thành AIDS.

 (Bảng  1). Các  thiết kế dành  cho  vaccin HIV-1truyền thống 

Thiết kế

Các hạn chế

Virus  sống, giảm độc lực

Vaccin  có thể  gây bệnh

Virus  bất hoạt  có thể  chất  bổ trợ

Tính chuyên biệt   của các KT trung hoà không cao,  không   có CTL

Protein vỏ bọc  tái tổ hợp

Không   có KT  trung hoà  đối với  các phân  lập HIV-1 của b/n, không  có CTL


          Với các   bệnh đã có  vaccin dự  phòng, người ta có thể làm giảm in vivo độc lực của virus   bằng  cách   nuôi cấy virus   in  vitro để làm giảm  khả năng  sinh biến dị   của  virus. Khi  áp dụng  cho người,  các virus  đã giảm độc lực  về mặt  bệnh sinh này  đã   giúp  dự phòng   đựơc   những bệnh như  sởi, sốt  bại liệt và  thuỷ đậu.  Các nghiên cứu sơ bộ   trên  mô hình SIV/khỉ macaque   cho thấy rằng   có thể  làm  thay đổi  cơ cấu  phân tử  của virus     ( như   cắt bỏ  một  phần chất liệu di truyền ), khiến cho  virus  còn giữ  được tính  lây nhiễm  nhưng   tính sinh bệnh  bị   giảm   đi. Hơn thế  nữa,  các nghiên cứu  này  cũng chứng minh  rằng  khi  gây nhiễm bằng  các virus giảm độc lực  này   trước,  sẽ ngăn ngừa đựơc   tình trạng  nhiễm  trùng  nếu  sau đó  mắc   1 chủng  virus hoang dại  có tính sinh bệnh.Tuy   những  kết qủa đựơc báo cáo như trên   đã  nhóm lên  hy   vọng   là  vaccin HIV giảm độc lực  có  tính khả thi, nhưng những nghiên cứu  sau đó  lại  chứng minh rằng  cách tiếp cận thiết kế vaccin  HIV này  còn nhiều điểm vướng mắc.

Những nghiên cứu sâu hơn về mô hình SIV/khỉ macaque  cho thấy rằng  khi  gây nhiễm cho  khỉ  sơ sinh hoặc  khỉ trưởng thành trong 1  thời gian dài  bằng    các chủng  virus  dùng để làm vaccin đó   về sau    sẽ  chuyển thành AIDS và chết.  Cũng tương tự như  thế, người ta cũng đưa ra  1  nhóm   trường hợp   gây nhiễm ở người  bằng  1 phân  lập HIV  đã đựơc  làm yếu  khả năng  sao chép   và làm giảm tính sinh bệnh.  Tuy nhiên,  cũng  giống như  các nghiên cứu  trên  mô hình SIV/khỉ macaque,   những người  bị  gây nhiễm  này  về  sau  lần lượt  đều chuyển thành AIDS,  dù  rằng thời gian từ lúc  được gây  nhiễm  đến lúc  phát bệnh có  kéo dài. Những  nghiên cứu   như thế   cho thấy rằng không thể nào giải  quyết  bài toán khó khăn là   làm sao bảo đảm   cho 1  virus  được làm giảm độc lực  nhưng vẫn  sao chép  ở mức độ cao  tạo ra được  miễn dịch bảo vệ   và  tính  sinh bệnh  về sau  của virus. Vì thế,  hiện nay  không  còn  mấy ai   cố công theo đuổi  các chiến thuật  sử dụng  virus giảm độc lực  để làm vaccin HIV.

 Cho tới nay   các  chiến  lược sử dụng virus bất  họat  làm vaccin  chứng tỏ  có  ích  để  dự  phòng  các  bênh  như cúm,  sốt bại liệt   ở người,  nhưng  lại không  có triển vọng  trong  mô hình SIV/khỉ macaque.  Phương thức  vaccin này  chứng  tỏ có  khả năng bảo  vệ được khỉ  khi chúng   được  thử thách bằng  SIV tương tự như  virus  được  sử dụng trong bào chế vaccin, và   vào thời điểm   có mức độ miễn dịch cao nhất.  Tuy  nhiên, sự  bảo vệ  do vaccin này   được chứng minh là không  mạnh cũng như  không có phổ rộng.  Tức là, sẽ không có  tính bảo vệ khi  các chủng  virus được đem ra thử thách  và  virus làm vaccin  chỉ  cần khác biệt chút ít về   mặt  di truyền  hoặc  thậm chí  đối với   những con khi đã đựơc tiêm  vaccin, sau đó cho tiếp xúc với virus   sau khi đã  có miễn dịch   đựơc  vài tuần. Ngoải ra, một    số  ít  nghiên cứu   cho thấy   rằng sự bảo vệ  ghi nhận   trong  mô hình động  vật  này   chỉ là  kết  quả giả tạo trên  thực  nghiệm  hơn là   tình trạng miễn dịch  chuyên biệt  đối với virus.

Còn ở người,  các  tác nhân sinh miễn  dịch (immunogen) có nguồn  gốc từ virus  đã  bất họat  được  đánh giá  qua một  số thử nghiệm  sinh miễn  dịch vào giai đọan  đầu  đều cho  kết qủa  không mấy phấn  khởi.  Những  tác  nhân sinh miễn dịch  này  không  tạo ra đựơc  đáp ứng KT  làm trung hoả  các  phân lập  HIV,  vì   các  tác nhân sinh  miễn dịch  chỉ giữ  được  một  phần rất nhỏ  các  glycoprotein của  vỏ  bọc virus.  Ngoải ra, do tác nhân sinh  miễn dịch này không  gây đựơc  sự tổng hợp  protein   trong tb, cho nên   không  kích thích  các đáp ứng  CTL.   Vì  vậy,   giống như   chiến  lược  vaccin sống giảm độc lực,  dường như   các nghiên cứu về  tác nhân  sinh miễn dịch  từ  virus HIV bất họat cũng  không còn được mấy  ai  theo đuổi.

 Cuối cùng, là  các protein virus được tinh chế cao, sản  xuất theo kỹ thuật DNA  tái tổ hợp,  vốn  là  các tác nhân sinh miễn dịch có hiệu quả  cao  trong nội dung    dự phòng nhiễm  virus  viêm  gan B  ở người. Vài năm trước,  phương thức  bào chế  vaccin  này đã được   triển  khai   trên  các mô hình linh trưởng ( trừ người  ),  với tác nhân sinh miễn dịch là glycoprotein  vỏ bọc  HIV tái  tổ hợp ;  mô  hình này chỉ đạt được kết qủa  khiêm tốn trên   động  vật,   với điều kiện là  virus  đem thử thách  và  glycoprotein  vỏ bọc  gây miễn dịch có cùng trình tự.  Tuy   vậy,  người ta cũng tiến hành các thử nghiệm   về tính sinh miễn dịch  ở người vào giai đoạn  đầu. Các đáp ứng KT  đạt  được trong  các  nghiên cứu  này  có hiệu giá  không cao    và  không  cho phản  ứng trung hoả  với    nhiều  phân lập HIV.  Hơn  thế  nữa, cũng giống như những  dự  kiến với  1   tiểu đơn vị  sinh miễn dịch (subunit immunogen), các  protein này   không  gây được  các đáp ứng  CTL.

Hiện nay, người ta đang triển khai  tại Mỹ  và Đông  nam Á  các thử nghiệm  về hiệu lực  giai đọan 3   với các tiểu  đơn vị  sinh miễn dịch  của  vỏ bọc  virus  nhưng cọng đồng khoa học  cũng không  đặt mấy  hy  vọng  là  các nghiên cứu trên  chứng  minh được sự  bảo vệ   có ý nghĩa   khỏi  bị nhiễm HIV,  vì lẽ   cách tiếp cận này không   tạo được  đáp ứng  miễn dịch chủ yếu  có  thể ngăn  chặn  HIV.  Như vậy, các phương thức  truyền  thống đựơc chứng minh là không tạo ra   đựơc 1 vaccin  HIV hữu  hiệu.

V.2.Các  thiết kế  vaccin mới

Từ nhận  định cho  rằng   các chiến lược  truyền thống trên còn  nhiều hạn chế  không  tạo  được  miễn  dịch   dự phòng HIV hưu  hiệu  đã thúc  đẩy  các nhà nghiên cứu  tìm kiếm một lọat các  thiết kế vaccin   mới.  Cách   tiếp cận đầy  triển vọng nhất   trong   các thiết kế này  là  sủ dựng các tác nhân sinh  miễn dịch plasmid DNA  và các  vectơ tái tổ hợp sống        ( bảng  2 )

Bảng  2 :Các  thiết kế mới  để  phát triển  vaccin HIV-1

Thiết kế

Hạn chế

Plasmid DNA

Tính sinh miễn dịch  ở người  không cao

Các  vectơ  tái tổ hợp, sống

 

       Poxvirus

 

       Vaccinia

Có  khả năng  gây đậu mùa  ở người  tiêm  chủng bị suy giảm miễn dịch

        MVA, NYVAC

Chưa có  nhiều kinh nghiệm trên  người

       Canarypox

Tính sinh miễn dịch ở người không cao

Adenovirus bị  cắt  bớt   gien,

Miễn dịch có từ trước đối với Adenovirus   có thể làm giảm tính sinh  miễn dịch

Alphavirus, virus-có liên quan đến viêm họng (adeno-related virus) 

Chưa có  nhiều kinh nghiệm trên  người

Tác nhân sinh  miễn dịch từ  1 phần  vỏ bọc

Không tạo  được KT trung hoà


              Hơn 10 năm trước, người  ta đã chứng minh rằng các plasmid    mã hoá protein  dưới  sự kiểm  soát  của các promoter mạnh có  khả  năng sinh miễn dịch khi đem  tiêm bắp  cho  các động  vật thí nghiệm  nhỏ.  Những nghiên  cứu   sau đó   chứng minh rằng nếu được  đưa  vào cơ  thể  các plasmid này  có  bổ sung  các chất  bổ trợ đặc biệt  hoặc  các cytokines  thì tính sinh  miễn dịch  sẽ được   gia  tăng   đáng kể.  Những   tác  nhân sinh miễn dịch như thế  được  coi là  rất có  ích  để   thức đẩy  sự hình thành  các đáp  ứng  miễn dịch qua trung gian tế bào.   Ngoài ra, có một  số  nghiên cứu   gợi ý  rằng  plasmid DNA  đóng  vai trò  là  1  tác nhân  sinh miễn dịch khởi đầu   hoặc  tác nhân  mồi ( primer)  rất  hiệu  quả trong  chiến lược  vaccin 2 thì  ( bimodal ). Trong lúc cách  tiếp cận này   được coi là 1 phương  tiện  an toàn  thúc đẩy   sự hình thành   đáp ứng  CTL, thì  các   số  liệu   sơ bộ   từ  những nghiên   cứu  trên súc vật lớn lại  làm   ta  phải suy nghĩ  là  ở người, để có  được  đáp ứng  miễn dịch  hữu  ích,  liệu có cần  tiêm 1  khối lượng lớn plasmid DNA hay không ?.   Dù   vậy,   một  số  nghiên  cứu  các giai đoạn đầu ở  người   cũng  đã  tiến  hành  để  thăm dó khả năng  lấy  các tác nhân  sinh miễn dịch plasmid DNA  làm vaccin HIV.

 Các  vectơ tái tổ hợp sống cũng  được  coi như là   công  cụ   để  kích thích  các đáp ứng  miễn dịch   chống lại HIV.  Người ta đem  các gien  HIV  gắn  vào các vi sinh vật  có khả năng  sao chép tức là  biến   các  vi sinh vật  tái tổ hợp này  thành   vật  mang    gien           ( vector ). Khi  đem  các  vi sinh vật trên gây nhiễm cho người, sẽ  kích thích  sự hình thành miễn dịch  đối với  vật mang và  với    gien của HIV mà  vectơ đó mang theo. Những  tác nhân sinh miễn dịch  như  vậy  có tính  kích thích CTL  rất  mạnh, bởi vì   các  protein HIV  được  tạo  ra    bên trong    vi sinh vật  vectơ khi  sao chép  và   như vậy   sẽ  tham   dự  vào lộ trình  xử lý  MHC  lớp  1.

Các  vi sinh vật  được coi là phù hợp  nhất  để làm  vectơ cho vaccin HIV  là   những vi rut  thuộc  nhóm virus  đậu mùa ( poxvirus).  Nguyên  mẫu  trong họ này  là virus đậu bò     (  vaccinia ),  đây là  virus có  khả năng sao chép tốt  được sử dụng làm vaccin trong  chiến dịch  thanh toán đậu mùa  trên thế giới.  Mặc dù  những nghiên  cưú  trên  loài  linh trưởng ( trừ con người)   đã chứng minh   rằng  các virus  đậu  bò tái tổ hợp   có thể    kích thích các  đáp  ứng  CTL mạnh  đối với  các  protein SIV  và HIV,    nhưng  các  tiêu chuẩn về an toàn  lại  không bảo đảm  để  sử  dụng  vectơ này  làm  ứng viên  vaccin HIV. Có báo cáo  cho  thấy  trên người  bị suy   giảm miễn dịch, virus  đậu bò  có khả năng  phát tán mạnh, đôi khi  gây  viêm não rất nặng.  Do  thực tế  là những vùng  HIV  lưu hành, yêu cầu cần   có  1 vaccin  HIV rất  bức thiết,  nhưng    đây cũng là  vùng có nhiều người  đã nhiễm HIV,  tức là đã suy giảm  miễn dịch,  có  khả năng họ sẽ là những người   được  tiêm vaccin HIV  trong  1 chiến dịch tiêm chủng  toàn dân.  Và  hoàn toàn có  cơ sở để  lo ngại sẽ  xảy ra   1 tình trạng  nhiễm virus  đậu  bò  gây chết người   cho một số đông  người    đã bị  nhiễm HIV  khi được tiêm   vaccin HIV  với vectơ  là  virus  đậu bò. 

Ngưòi ta cũng  chú ý  đến  những  virus khác  thuộc  nhóm   poxvirus  để làm vectơ  cho vaccin HIV, trong  số  này  đáng chú  ý nhất là  virus đậu bò  Ankara  cải biến   ( modified vaccinia Ankara =MVA). Đây là  1  phân lập virus được   cấy chuyển  nhiều  lần  in vitro, cho nên  bộ gien   của MVA  có   nhiều khuyết đoạn (  deletion),  tức là   virus  có khả năng  gây nhiễm và sinh  miễn dịch nhưng   khả năng  gây  bệnh  đã  giảm đi nhiều. Các  nghiên cứu  trên  loài linh trưởng ( trừ  con người )   cho thấy MVA  gây được  các đáp ứng miễn dịch  khá mạnh,  khi  được đưa  vào  cơ thể  dưới dạng  tác nhân  sinh  miễn dịch  đơn  lẽ  hoặc  dạng  tác nhân sinh miễn dịch tiêm bổ trợ   ( boost) sau  khi đã được  gây miễn dịch trước bằng plasmid DNA.   1  virrut  khác thuộc nhóm vaccinia được dùng  làm vectơ  vaccin là  NYVAC,   virus này  bị lấy  đi  lấy đi một số gien, và  cũng đã chứng minh là  gây được  1  đáp ứng miễn dịch tương  đương   với MVA   trên  mô hình  linh trưởng. Cả  2  virus MVA  và  NYVAC   sẽ  sớm được  đưa vào  đánh giá ở người ở  giai đoạn  sớm  ( early  phase ). Nhưng các  poxvirus   ở loài chim  mới  chính là nhóm được đưa  vào  nghiên  cưú  làm vectơ  cho vaccin HIV  rộng  rãi nhất. Về  mặt  bệnh sinh,  Poxvirrus  chim  hoàng yến ( canary poxvirus)   không  hoàn tất được chu kỳ  sao chép  trên tế bào người, chỉ đến giai đọan tổng hợp  các protein  cho  virus.  Người  ta cho rằng, mức độ protein  biểu lộ  này cũng đủ  để cho  MHC lớp 1 xử  lý. Các  mô hình poxvirus  hoàng  yến   đã   được  nghiên cứu  rộng  rãi  trên người  trong những năm  gần đây. Những nghiên cứu   này   cho thấy canarypox tái tổ hợp  có tính  an    toàn  và sinh    miễn dịch, tạo được  đáp ứng kháng thể trên  70% người   được tiêm chủng   và đáp ứng  CTL   có  thể  phát hiện     vào  bất cứ thời điểm  nào  sau khi tiêm  chủng  ở  khoảng 30% các  cá thể được tiêm.  Hiện nay   có 1 thử nghiệm   về   hiệu lực  của  tác nhân  sinh  miễn dịch  canarypox tái  tổ hợp đang đưọc  triển  khai tại Đông nam Á.

            Có  lẽ vectơ   tái tổ hợp sống   được  đánh giá là nhiều triển vọng nhất   để   làm vaccin HIV cho tới  nay  là  adenovirus  được  lấy  bớt  gien (  gene-deleted )  được  phát triển  để  làm   vectơ trong  liệu pháp  gien ( gene  therapy).  Với Adenovirus chủng  huyết thanh 5  không  sao chép được  khi bị   lâý  bớt  hoặc làm  bất hoạt  gien  E1 và  E3, các nghiên  cứu ở  chuột nhắt   và  loài  linh trưởng ( trừ con người )   cho thấy  chủng này có tính sinh miễn dịch cao.   Những   vectơ  trên  tạo được   các  đáp ứng  KT  hiệu  giá  cao  và CTL  tần số cao   trên   các mô hình  sức vật trên.  Hiện nay, các thử nghiệm  về  tính sinh  miễn dịch HIV giai đọan sớm  của   vectơ này  đang   triển khai  trên người.  Các  kết  qủa sơ  bộ  từ  những nghiên cứu  trên  cho thấy rằng  những đáp ứng  KT  có  từ  trước   đối  với Adenovirus  typ  huyết thanh 5   ở những người đã  từng   nhiễm  virus này khi bị  cảm  cúm   đã làm giảm  đáng kể mức độ  sinh sinh   miễn dịch của các   vaccin trên.  Nhưng  hiện nay cũng    có 1  số chiến lược  được  đưa ra  nhằm  giải quyết vấn đề này.  Tức là  tính sinh  miễn dịch  của   các vectơ tái  tổ hợp    sẽ tăng lên  nêú   các vectơ  này được  sử  dụng  để   tăng  cường   các  đáp ứng miễn dịch  đã được plasmid DNA  kích    phát.

 Như vậy, có  thể  sử dụng hệ  thống  vectơ này để  khơi dậy  các đáp ứng   miễn dịch  đúng mức với HIV đối với  người  đã  có   miễn dịch đối với  adenovirus  typ huyết  thanh  5  bằng  cách    cho   tiêm cho họ trước  tiên bằng  vaccin plasmid DNA   sau đó  tạo miễn  dịch  bằng   các cấu trúc tái tổ hợp  adenovirus  typ huyết thanh 5. Người ta   cũng có   thể phát triển   các  vaccin tương tự   có  tính sinh miễn dịch tương đương    bằng  cách sử dụng   các  adenovirus   thuộc các  typ huyết thanh ít gặp,   là những phân  lập  mà   phần lớn chúng ta   chưa hề   phơi nhiễm trước đó.    Ngoài ra,  người  ta  còn  phát triển   các   cấu trúc  vaccin khác   với   các  phân lập   adenovirus   lấy từ   các loài  linh trưởng ( trừ   người ra ).   Những  virus  này không   phải   là tác nhân gây   bệnh tự   nhiên  ở người   cho nên  không  gây nhiễm   cho  người.   Tuy  nhiên đối  với    những  vectơ  như  vậy, cần phải chứng minh được  khả năng sinh miễn dịch ở người.

 Một  số   các  virus khác  có  khả năng  sao chép   cũng được   thăm dò  xem chúng  có    khả năng   làm vectơ  cho vaccin HIV. Đó  là   nhóm  alphavirus  có 1 chuỗi RNA (virus  gây viêm não ngựa ở Venezuela và virus rừng Semliki) và virus gây  viêm hạch  họng (adeno-associated  virus). Các hệ thống vectơ bằng vi khuẩn đựơc chú ý nhiều hiện nay  là trực khuẩn  BCG  Mycobacterium  giảm độc lực   và  một  số  trực khuẩn  đường ruột   đã giảm   tính    gây bệnh.  Tất  cả   những tiếp cận này  sẽ được  kiểm định về tính sinh miễn dịch trên người trong thời gian tới.

Một trong  những  vấn đề khó khăn   nhất  nẩy sinh là khi phát triển 1  tác nhân sinh  miễn dịch  có khả năng  gây ra  được  các đáp  ứng  KT  chống lại   vỏ  HIV,   KT     này  có  khả năng  trung  hoà  được   nhiều phân lập HIV.    Hiện nay, các nhà nghiên cứu  đang  tích cực   theo đuổi   những chiến lược mới   để  tìm   cho  được  một tác nhân  sinh miễn dịch  chống  lại vỏ  bọc virus.    Giả định rằng được  bảo toản  về  mặt  di truyền,   các  epitope ( nhóm quyết định kháng nguyên)  nằm  trên vỏ  bọc HIV  tham gia  vào  phản  ứng trung hoà  có thể  tránh thoát  không bị  hệ thống miễn dịch  tấn công  trong suốt   thời gian  virus  gây nhiễm , các nhà nghiên cứu đang đánh giá  những tác nhân sinh miễn dịch   này   bằng cách  bóc  gốc glycan nối với N và  các cấu trúc  ở  vùng  ưa  biến đổi ( variable loop)   khỏi  vỏ bọc HIV.

Một  số     nhà nghiên cứu   cho rằng  có thể   chế tạo 1  vaccin  hữu hiệu   bằng cách  đưa ra  1  tiểu đơn vị   sinh  miễn dịch   ăn  khớp với     nếp xếp tự nhiên  (  native   folding ) của   glycoprotein vỏ  bọc HIV.   Do  glycoprotein vỏ  bọc  của  virus nguyên thủy  là các  oligomer,   cho nên  người ta   đưa ra 1  loạt  các protein vỏ  bọc   gồm    những  oligomer  bền vững  để đánh giá   xem chúng có phải  là tác nhân  sinh  miễn  dịch  hay  không.  Những   hiểu  biết  sâu hơn  gần đây   về tiến trình  gây nhiễm HIV   trên 1  tế bào cho    ta  thấy rằng  vỏ  bọc virus    phải trải qua  1  loạt những  thay đổi về  hình  dạng   khi gắn  kết  vào   màng tế  bào.   Do  đó  người ta  thử  tìm cách  phát triển   những tiểu đơn vị  sinh  miễn dịch  hoạt động  giống như   những     thể trung gian  khi   vỏ  bọc virus  hoà  hợp màng  với tế bào.

Cúôi cùng,   vì lẽ 1  vaccin HIV  hữu hiệu  phải    kích  phát  đựơc  KT  có tác dụng  trung hoà   các     nhóm quyết định kháng nguyên    nằm  trên  các   vỏ  bọc  HIV,  cho nên   một    số nhà nghiên cứu   lý  luận rằng   nên đánh giá  tính  sinh  miễn dịch của  các  hỗn   hợp    gồm có    các protein vỏ  bọc đa giá.    Gắn đựợc  một trong những   tác nhân sinh miễn dịch  này   vào 1 vaccin  HIV    sẽ là    một hướng  mới  quan trọng  khác  với  các vaccin thông thường  làm  bằng  các  tiểu đơn vị  virus.

            Mặc dù   chưa   rõ  là 1 vaccin    HIV  hữu  hiệu  sẽ  như thế nào,   nhưng ngày càng có  nhiều người  nhất trí  rằng  không  phải chỉ  có   1 mô hình vaccin duy nhất.    Với phương thức vaccin  2 thì  ( bimodal),   người  ta sử dụng  1  vectơ  tái tổ hợp    sống   hoặc  1   plasmid DNA   để     kích  phát   các CTL,   sau đó   dùng   tác  nhân sinh  miễn dịch   tiểu  đơn vị   để   kích thích  đáp  ứng  sinh  KT trung  hoà.   Ngoài  ra, càng   ngày càng có  nhiều bằng chứng     cho biết   đáp  ứng CTL   sẽ tăng   mạnh   khi  kết  hợp 2  phương   thức   vaccin có tác dụng  bỗ trợ   nhau.  Điều  này   đã đựơc chứng minh rõ  ràng    là   khi  gắn  plasmid DNA   với   MVA  tái tổ họp  sống   hoặc    bằng cách tiêm chủng adenovirus.

Như vậy, ngay cả  1  vaccin dựa trên   cơ sở  CTL   cũng có  khả năng    sử dụng 2  phương  án   vaccin  khác nhau : một  vaccin  tác dụng làm mồi ( primer ), 1 vaccin  tác dụng  tăng cường.  Cách tiếp  cận này  là 1 bước thay đổi rất lớn  so với   các thiết  kế  vaccin truyền thống.

 

 

VI. Kết luận

Mặc  dù   các nghiên cứu trên  khỉ   cho thấy rằng   các KT trung hoà   có  thể   bảo vệ  không bị  nhiễm  virus HIV,   nhưng  các chiến  lược vaccin  nhằm đạt được   các đáp ứng miễn dịch  như  vậy  vẫn còn chưa  có. Càng ngày  càng  có   nhiều bằng chứng cho thấy  tầm  quan trọng của CTL  trong  việc  ngăn chặn   không cho HIV    phát tán  trên   cơ thể   người nhiễm,   cho nên   hiện nay có  một  số chiến lựơc  vaccin  đang  đựơc  triển khai nhằm  phát  hiện   các tb   có  tác   dụng   miễn dịch đó.  Những   chiến  lựơc   này   bao  gồm  việc  sử dụng  plasmid DNA,  các vectơ  virus tái tổ  hợp sống, và  cách  tiếp cận  tạo  mồi / gia cường ( prime/boost ).  Đáng  chú ý  là, trong khi  những  vaccin dẫn dụ  CTL  này   không tạo  ra được   tình trạng miễn dịch  bị  nhiễm HIV   ở khỉ,   nhưng     lại tạo ra đựơc  1 tình trang miễn dịch   giúp  ngăn chặn không cho virus  sao chép   nếu    bị   nhiễm HIV sau đó.      Trên   nhóm  khỉ   được  tiêm chủng, rồi sau  đó được   gây nhiễm HIV, đáp ứng miễn dịch ngăn chặn   không cho virus   sao chép  dẫn đến  kéo dài thời gian   sống sót không  bệnh (disease-free survival ).  Hiện nay,  các chiến lược  vaccin  mới  đang triển khai   thử  nghiệm  giai  đoạn đầu  trên các tình nguyện viên.  Ngày  càng   có  nhiều người tin   rằng,  nếu  không  dự  phòng được   bệnh   thì   1  vaccin HIV  ít nhất   cũng làm chậm  đi diễn tiến  của bệnh.

 

Ghi chú :

1.      Tb T là  các bạch cầu dòng lymphocytes, đóng   vai trò  quan  trọng trong  miễn dịch  qua trung gian tế bào.  Tb  T khác  vói  các nhóm  tb  lymphocyte như  tb B  và tb NK  ở  điểm  trên  bề  mặt những tb T  có  1 thụ thể đặc biệt gọi là  thụ thể  tb T ( T cell recptor =TCR).  T viết  tắt  chữ  thymus  bởi vì  đòng  tb  này có nguồn gốc từ  tuyến  hung )  thymus )

2.      CD4+T:  cũng  còn gọi  là  T helper, là đích tấn công của    HIV ;  virus này  gây nhiễm  cho tb   bằng   cách gắn  vào  protein CD4  của tb  để từ đó  chui vào  tb. Trong  trường   hợp  nhiễm HIV, khi  số lượng  tb CD4+T bị  giảm  xuống  <200 tb/cc máu, các triệu chứng  AIDS   xuất  hiện.

3.      CD8+T : do hiện diện  glycoprotein CD8  trên  bề mặt tb. CD8+T  còn  gọi là Cytotoxic T lympocytes  = CTL là tb có hoạt tính tiêu  diệt   các  tb  bị  nhiễm  virus   và các tb gây ung  bướu, CD8+T cũng tham gia  trong phản  ứng thải ghép.

4.   challenge virus : virus đóng vai trò  1 kháng nguyên chuyên  biệt  được  đưa   vào cơ thể  để  tạo nên   1  đáp ứng miễn  dịch  hoặc để đánh giá  1 đáp ứng miễn dịch  mà  trước  đó đã  được đưa  vào cơ thể   để gây  mẫn  cảm (  sensitize ).

Tài liệu tham khảo :

1.Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS) (December 2005). AIDS epidemic update

2. Wikipedia, the free encyclopedia :HIV vaccine.

3.   Rambaut A et al. :the causes and consequences of HIV evolution.   www.nature.com/reviews/genetics   N. 52, vol.5.,2004

4 Osmanov S. et al: Geographic distribution of HIV-1 subtypes, 2001. J Acquir Imm Def Syndr 29:184, 2002

5.National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) November 2004 : How HIV Causes AIDS.

6.Atramentov A. :  Human Immunodeficiency Virus.BCB 495 final project

7. Johnston M.t I., Fauci,A. S.  :  An HIV Vaccine — Evolving Concepts.The New  England J of Medicine,Vol 356:2073-2081,  2007

8. Johnson  R. P.,Kalams S., MD, Harvard Medical School :The Science of HIV Vaccine Development :  HIV site website.

9.School  of Medicine (U. of  South  Carolina)  :Towards an anti-HIV vaccine :microbiology and immunology on-line

 

           © http://vietsciences.free.fr  http://vietsciences.org  Võ Văn Lượng