Vaccine phòng chống ung thư cổ tử cung cho thấy có hiệu quả 100%”: sự thật và sự thật một nửa

Vietsciences-Nguyễn Đình Nguyên             01/08/2008

 

Những bài cùng tác giả

Trong vài tuần vừa qua, giới truyền thông nóng sốt lên hết chuyện thuốc trị dịch cúm gia cầm, thì đến chuyện vaccine phòng chống ung thư. Trên những tờ báo lớn uy tín chạy những tít đề “Nghiên cứu cho thấy vaccine có tác dụng ngăn ngừa ung thư cổ tử cung” (AP) hoặc “Vaccine ung thư cổ tử cung cho thấy có hiệu quả ngăn ngừa 100%” (thông cáo báo chí của CSL) hoặc khiêm tốn hơn “Vaccine Gardasil của hãng Merck có kết quả ngăn ngừa tiền ung thư và ung thư không xâm lấn 100%”. Giới chị em gần như rất hào hứng với kết quả nghiên cứu mới công bố này, nhủ rằng từ nay ta không sợ gì một trong những loại ung thư đứng hàng đầu và cũng chiếm tử lệ tử vong hàng đầu trong các loại ung thư ở phụ nữ, đặc biệt ở các nước đang phát triển này nữa. Câu chuyện thực sự như thế nào, bài viết này nhằm giúp bạn đọc hiểu rõ hơn về hiệu quả thực sự của vaccine này ngăn ngừa phát triển ung thư cổ tử cung ở phụ nữ.

Trước hết phải nói ngay rằng đây không phải là một kết quả mới mẻ gì về loại vaccine ngăn ngừa nhiễm trùng HPV, cũng không phải lần đầu tiên được công bố, nhưng đây là một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trên quy mô đa quốc gia lớn nhất. Nghiên cứu này có tên gọi là FUTURE II (Female United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical disease), là một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có định hướng, ngẫu nhiên, mù kép (tức là cả bệnh nhân và bác sĩ không ai biết ai dùng vaccine thật và ai dùng vaccine giả). Phần báo cáo của nghiên cứu này (có thể tham khảo nguyên văn tóm tắt báo cáo ở đây:

(http://www.idsociety.org/Template.cfm?Section=Program2&CONTENTID=14108&TEMPLATE=/ContentManagement/ContentDisplay.cfm, trang 682)

 bao gồm 12167 phụ nữ tuổi 16-23 đã có quan hệ tình dục, thu thập từ trên 90 trung tâm nghiên cứu của 13 quốc gia Âu, Nam Mỹ, Á, Mỹ; số bệnh nhân này được phân chia làm hai nhóm: nhóm được dùng vaccine Gardasil (ba liều vào ngày 1, tháng thứ 1 và tháng thứ 6) - một loại vaccine tứ giá (kết hợp cho 4 loại HPV 16, 18, 6 và 11) gồm 6082 người và 6075 người còn lại không dùng vaccine (trong nghiên cứu người ta dùng thuật ngữ giả dược hay điều trị giả, tức là cũng dùng vaccine theo mẫu mã nhưng thực ra chỉ là nước cất, không có tác dụng của thuốc để làm chứng).

Mục tiêu của thử nghiệm lâm sàng này là xem hiệu quả của vaccine liệu có làm giảm tần suất mắc mới (incidence) giai đoạn tiền ung thư (loạn sản tế bào nội mô thượng bì cổ tử cung độ 2/3) và ung thư không xâm lấn (carcinoma in situ, CIS) do liên quan đến virus HPV (human papilloma virus) loại 16/18 hay không.

Kết quả thu thập sau khi theo dõi các đối tượng trên trong thời gian dài nhất là 2 năm. Tóm tắt kết quả nghiên cứu này được nêu trong bảng 1: Kết quả chính (tức là dựa trên những bệnh nhân thoả mãn điều kiện của nghiên cứu đặt ra); kết quả phụ, bao gồm tất cả các bệnh nhân có tham gia, kể cả những bệnh nhân được chẩn đoán ngay trong khi vừa cho dùng vaccine.

Các tác giả nghiên cứu đi đến kết luận: Trong nghiên cứu này, vaccine tứ giá dự phòng virus Human Papilloma (HPV) đã có tác dụng ngăn ngừa Loạn sản tế bào Nội thượng bì Cổ tử cung (CIN) độ 2 và 3, ung thư không xâm lấn và ung thư qua hai năm theo dõi sau khi chủng ngừa. Tác động can thiệp này đặt ra với kỳ vọng làm giảm nguy cơ ung thư cổ tử cung.

Về mặt giá trị khoa học của kết quả nghiên cứu, cần phải được xét trong ngữ cảnh của hai sự thật:

- Đây là một nghiên cứu do chính Merck, hãng bào chế Gardasil cung cấp ngân sách.

- Kết quả nghiên cứu này chỉ mới được công bố dưới dạng một tóm tắt nghiên cứu (abstract), báo cáo tại hội nghị thường niên lần thứ 43 của Hiệp hội Bệnh Truyền nhiễm Mỹ diễn ra từ 6-9/10 2005 tại San Francisco, chứ chưa phải là một bài báo khoa học đã được bình duyệt và đăng tải chính thức.

Như vậy thì nghiên cứu này, đứng về phương diện khoa học chưa đủ tiêu chuẩn của một nghiên cứu khoa học đích thực và còn cần phải được trải qua bình duyệt.

Mặt khác, tiêu đề đầy đủ của báo cáo tóm tắt được trình bày tại hội thảo là “Prophylactic Quadrivalent Human Papillomavirus (HPV) (Type 6, 11, 16,18) L1 Virus Like Particle (VLP) Vaccine (Gardasil TM) Reduces Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) 2/3 Risk”, dịch là “Vaccine tứ giá dự phòng virus Human Papilloma (HPV) dựa trên nguyên tắc sử dụng phần tử có cấu trúc giống virus (VLP) có tác dụng làm giảm nguy cơ Loạn sản tế bào Nội thượng bì Cổ tử cung (CIN) độ 2 và 3”. Và kết luận của bài báo cũng không có tính khẳng định “Vaccine có tác dụng ngăn ngừa ung thư cổ tử cung (100%)” như nhiều báo chí đã nêu.

Điểm khác, về giá trị đích thực hay hiệu quả hiệu dụng của vaccine này đối với ung thư cổ tử cung ở phụ nữ như thế nào, chúng ta cần xét trong một bình diện tổng thể và rộng hơn.

Câu hỏi đặt ra là: Cứ giả định là kết quả nghiên cứu trên hoàn toàn có giá trị khoa học đích thực, nghĩa là nếu đem ra áp dụng rộng rãi trong quần thể dân cư, thì liệu có ngăn ngừa được toàn bộ ung thư cổ tử cung cho phụ nữ hay không? Để có câu trả lời cho câu hỏi rộng này, nên giải quyết những vấn đề liên quan sau:

1. Nhiễm trùng HPV có phải là nguyên nhân chính của UTCTC hay không?

Cho đến nay, UTCTC chưa xác định được nguyên nhân. Và vì thế nhiễm trùng HPV không phải là nguyên nhân chính của UTCTC mà nó chỉ là một yếu tố nguy cơ cao của hậu quả UTCTC về sau mà thôi. Có nghĩa là đa số những người bị UTCTC thì có tiền sử nhiễm HPV, nhưng không phải mọi người nhiễm HPV đều bị UTCTC. Nhiễm trùng HPV được coi là yếu tố nguy cơ quan trọng nhât của UCTC (1,2). Tổng số có hơn 100 loại HPV, trong số đó có khoảng 30 loại lây lan qua đường quan hệ tình dục; trong số 30 loại này có 5 phân nhóm chính có liên quan đến UTCTC đó là HPV nhóm 16, 18, 31, 33 và 45. Tuy nhiên trong số các bệnh nhân ung thư có liên quan đến HPV thì 70% là HPV 16, còn lại 10-20% là HPV 18 (3-5). Chính vì thế HPV phân nhóm 16, 18 còn được gọi là nhóm HPV có nguy cơ cao. Trên thực tế những người bị ung thư cổ tử cung thì đa số có nhiễm trùng HPV (90%), tuy nhiên chỉ có một tỷ lệ nhỏ những người nhiễm HPV phát triển thành tiền ung thư hoặc ung thư không xâm lấn (6). Và cũng chỉ một tỷ lệ nhỏ dạng tiền ung thư hoặc ung thư không xâm lấn này nếu không được phẫu thuật thì mới phát triển thành ung thư chính thức (tham khảo thêm ở trang nhà Viện Ung thư Quốc gia Mỹ, www.cancer.gov). Mặt khác, đỉnh điểm của tỷ lệ mắc mới UTCTC chỉ xảy ra 20 năm sau khi tỷ lệ mắc mới HPV đạt đỉnh điểm, điều đó cho thấy rằng bản thân nhiễm trùng HPV không đủ để phát triển thành ung thư (7). Do đó còn có nhiều yếu tố nguy cơ khác.

2. Các yếu tố nguy cơ khác của UTCTC

Ngoài nhiễm trùng HPV, thì UTCTC còn có các yếu tố nguy cơ khác:

- Quan hê tình dục ở lứa tuối sớm

- Có quan hệ tình dục với nhiều người

- Quan hệ tình dục với người nam có da quy đầu che phủ hoặc chưa cắt da bao quy đầu

- Hút thuốc lá

- Nhiễm trùng HIV

- Nhiễm trùng Clamydia

- Chế độ ăn: những người ăn ít rau và hoa quả có nguy cơ UTCTC cao hơn; hoặc nhưng người quá cân có xu hướng mắc UTCTC cao hơn.

- Dùng thuốc tránh thai đường uống

- Phụ nữ mang thai nhiều lần

- Điều kiện kinh tế xã hội thấp

- Gia đình có người bị UTCTC.

Tóm tắt về mối liên hệ giữa các yếu tố nguy cơ và UTCTC được tóm tắt lại theo mô hình 1.

3. Các giai đoạn của UTCTC

Ung thư cổ tử cung được xác định thông qua xét nghiệm phiến đồ cổ tử cung và tuỳ theo mức độ tổn thương của tế bào cổ tử cung mà UTCTC đươc xếp thành nhiều mức độ khác nhau từ nhẹ đến nặng. Có nhiều cách phân loại mức độ tổn thương tế bào CTC, tuy nhiên phân loại thông dụng nhất là dựa vào biến đổi thương tổn của tế bào nội thượng bì cổ tử cung, gọi là CIN, cervical intraepithelial neoplasia (loạn sản nội thượng bì cổ tử cung):

- Bình thường

- CIN 1 hay có biểu hiện loạn sản nhẹ

- CIN 2 có biểu hiện loạn sản mức độ vừa

- CIN 3 biểu hiện loạn sản mức độ nặng. CIN 2/3 còn gọi là giai đoạn tiền ung thư

- Carcinoma in situ: ung thư ở giai đoạn chưa xâm lấn

- Invasive cancer: ung thư đã có biểu hiện xâm lấn xuống dưới hoặc ra xung quanh.

Về tiến triển và quy mô của các giai đoạn ung thư, thì theo ước tính, cứ khoảng 1 triệu phụ nữ bị nhiễm HPV thì có 10% (100000 nghìn) người sẽ có biểu hiện loạn sản ở giai đoạn tiền ung thư; trong số này thì có khoảng 8% (8000 người) sẽ tiến triển thành dạng ung thư giai đoạn sớm hay chưa xâm lấn; và khoảng 10-20% số người ung thư ở giai đoạn chưa xâm lấn này nếu không điều trị thì mới tiến triển thành ung thư dạng xâm lấn mà thôi. Như vậy, trong tổng số 1 triệu phụ nữ bị nhiễm trùng HPV ban đầu, chỉ có 0.16% hay 1600 người bị ung thư thực thụ về sau (8).

4. Thử nghiệm lâm sàng vaccine, những quy định

Về kinh điển, trong các nghiên cứu về nguyên nhân và phòng chống ung thư, tiêu chí kết cục để có thể đánh giá hiệu quả của một loại vaccine thì đó chính là tỷ lệ mắc mới (incidence) của chính loại ung thư đó, ở đây là UTCTC. Nếu so sánh với nhóm không dùng vaccine thì một vaccine được coi là có hiệu quả khi tỷ lệ mắc ung thư thực thụ (ung thư dạng xâm lấn) của nhóm được dùng kháng sinh phải thấp hơn rõ rệt so với nhóm không dùng vaccine.

Tuy nhiên với tiêu chí lâm sàng như vậy nó gặp phải hai trở ngại lớn:

- Vấn đề y đức: vì nếu đã biết không dùng vaccine, để chờ đợi một ung thư xâm lấn phát triển trên một bệnh nhân là vi phạm vấn đề y đức.

- Vấn đề thời gian: Với nhiều loại ung thư cần phải có một thời gian dài mới có thể phát bệnh, và lại là bệnh có thể hiếm gặp trong một số quần thể nhất định. Với UTCTC, tính từ thời điểm nhiễm HPV cho đến giai đoạn ung thư xâm lấn thì mất hàng chục năm hoặc lâu hơn.

Chính vì vậy, Uỷ ban Tư vấn về Vaccine và các Chế phấm sinh học của Cao uỷ Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) đã chấp nhận cho các nghiên cứu lâm sàng về UTCTC sử dụng tiêu chí kết cục để đánh giá hiệu quả của vaccine là dạng tiền ung thư giai đoạn 2/3 hoặc ung thư dạng không xâm lấn (9).

Dựa trên quy định này mà các nghiên cứu hiệu quả của vaccine trên ung thư CTC có liên quan đến HPV kỳ thực chỉ là mới dừng lại ở giai đoạn tiền ung thư hoặc ung thư không xâm lấn mà thôi.

Nhưng như đã nêu trên, trong số các ung thư dạng tiền ung thư hoặc ung thư không xâm lấn có liên quan đến nhiễm HPV, chỉ có 10-20% trường hợp sẽ chuyển thành ung thư dạng xâm lấn nếu không được chữa trị đúng mức (8).

Như vậy ta có thể thấy rằng, việc dùng vaccine chống nhiễm trùng HPV không có tác dụng tuyệt đối trong ngăn ngừa ung thư cổ tử cung ở phụ nữ, mà chỉ có tác dụng giảm bớt tỷ lệ mắc bệnh phần nào mà thôi.

Để đánh giá chính xác hiệu quả thực của vaccine liệu có thể làm giảm UTCTC đến mức nào thì sau khi dùng vaccine, cần phải đợi hàng chục năm nữa, theo tiến trình nhiễm trùng HPV đến ung thư xâm lấn mới có thể có câu trả lời chính xác (7).

Ngoài ra việc xác định vaccine nên dùng vào thời điểm nào, lứa tuổi nào và bao nhiêu liều mới có hiệu quả tối ưu cũng phải đặt ra. Và nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trên cũng chưa có thể đưa ra được câu trả lời.

5. Hiệu quả phòng bệnh và hiệu năng kinh tế:

Về phương diện cá thể, nếu một trường hợp ung thư dù là dạng tiền ung thư được ngăn ngừa nhờ dùng vaccine thì vẫn có giá trị loại trừ bớt một yếu tố nguy cơ. Tuy nhiên, đứng trên quy mô sức khoẻ cộng đồng, bất kỳ một hình thức can thiệp nào cũng phải tính đến hiệu quả của nó trên phương diện : rẻ, tiện dụng, có thể áp dụng được và hiệu quả.

Cần nhắc lại rằng UTCTC là một bệnh phổ biến hàng thứ hai sau ung thư vú, nhưng lại phổ biến hơn ở các nước đang phát triển, cao gấp 6-10 lần so với các nước đã phát triển. Giá thành sử dụng cần phải như thế nào để cho các nước này có thê sử dụng được là một vấn đề. Gardasil là một loại vaccine được bào chế dựa trên nguyên lý dùng phần tử có cấu trúc tương tự như virus, tức là cần phải thông qua giai đoạn tinh lọc từ các tế bào được nuôi cấy, và giá thành của nó phải nói là quá đắt để áp dụng đại trà (7), mà chủ yếu là cho các nước nghèo, đang phát triển, nơi mà có lẽ vaccine cần được sử dụng.

Thứ hai, về quần thể nguy cơ cao nhiễm HPV là nhóm tuổi vị thành niên và nhóm tuổi trẻ. Tuy nhiên, lứa tuổi này ở các nước đang phát triển đa số là không đến trường, do đó chương trình vaccine cộng đồng khó mà thu hút được quần thể có nguy cơ cao này (10).

Thứ ba về nhận thức cá nhân, gia đình của các em tuổi vị thành niên không lấy làm vui lòng cho con em của mình tiêm vaccine, coi như một khuyến khích ngầm các em bước vào hoạt động tình dục sớm (11).

Một vấn đề khác nữa cần đặt ra, đối tượng đóng vai trò không nhỏ trong việc lan truyền HPV qua con đường tình dục là nam giới, vậy thái độ của đối tượng này sẽ phản ứng như thế nào đối với đề xuất họ tiêm phòng HPV để ngăn ngừa một loại ung thư sẽ không bao giờ xảy ra với họ. Tuy nhiên cũng có lý do để khuyến khích nam giới nên tiêm phòng HPV vì nó cũng là nguy cơ do việc phát sinh ung thư hậu môn và ung thư dương vật. Thế nhưng hai dạng ung thư này thì lại quá hiếm (10).

Một thực tế khác cần phải đối mặt là như đã nêu, HPV có nhiều chủng loại lây lan qua đường tình dục, trong số đó có bốn nhóm hiện tại được xác định là nhóm có nguy cơ cao ung thư cổ tử cung là nhóm 16, 18, 31 và 45. Cho dẫu có tìm được một loại vaccine đa giá (tứ giá như trên chẳng hạn) có tác dụng kìm hãm bốn loại HPV quan trọng này, thì đó là một cơ hội cho các HPV nhóm khác nhảy vào thế chỗ mà thôi, cuộc chiến chống virus có lẽ sẽ trở thành một vòng xoáy trôn ốc bất định.

Trên hết mọi yếu tố, hệ thống quản lý y tế có xu hướng là luôn tìm kiếm một giải pháp can thiệp rẻ tiền nhưng hữu dụng. Thế nhưng, chiến lược sử dụng vaccine HPV nhằm để giảm nguy cơ ung thư cổ thử cung chắc chắn sẽ không hứa hẹn đưa lại hiệu quả kinh tế chút nào, bởi vì ngay cả bệnh nhân có nhiễm HPV đi nữa, thì cũng chỉ có một tỷ lệ nhỏ mới phát triển thành ung thư cổ tử cung nếu không được điều trị mà thôi. Muốn xác định được có ung thư hay không thì cũng cần phải trải qua một xét nghiệm làm phiến đồ cổ tử cung (Pap smear). Cho dù có sai số, nhưng nếu chỉ cần làm xét nghiệm này để xác định ung thư cổ tử cung ở giai đoạn sớm (tiền ung thư, ung thư không xâm lấn) và chữa trị thì vấn đề coi như được giải quyết, việc bệnh nhân có tiền sử nhiễm HPV hay không có lẽ không có ảnh hưởng gì đến kết cục.

Cho nên dù Gardasil có chứng minh được hiệu quả làm giảm tỷ lệ mắc tiền ung thư/ung thư không xâm lấn CTC ở phụ nữ thì vẫn không phải là giải pháp tuyệt đối và duy nhất, và chưa có hứa hẹn gì về việc đem lại hiệu quả kinh tế.

Tóm lại vaccine chống nhiễm trùng HPV hẳn là không thể ngăn ngừa 100% UTCTC, mà có thể hy vọng làm giảm tỷ lệ mắc phần nào. Chiến lược và chiến dịch phòng chống UTCTC ở phụ nữ vẫn phải đặt ra nhiều mặt và kiểm soát nhiều yếu tố nguy cơ khác của bệnh. Trên quy mô quần thể, việc có cho sử dụng vaccine chống nhiễm trùng HPV cho một quần thể lớn hay không cũng cần phải tính đến hiệu năng hiệu dụng và hiệu năng kinh tế, khả năng sử dụng chúng cho từng vùng địa dư, quốc gia cụ thể.

10/2005

Tài liệu tham khảo:

1. Schiffman MH, Bauer HM, Hoover RN, Glass AG, Cadell DM, Rush BB, Scott DR, Sherman ME, Kurman RJ, Wacholder S, et al. 1993 Epidemiologic evidence showing that human papillomavirus infection causes most cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 85(12):958-64.

2. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, Shah KV 1994 The role of HPV in the etiology of cervical cancer. Mutat Res 305(2):293-301.

3. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, Herrero R, Castellsague X, Shah KV, Snijders PJ, Meijer CJ 2003 Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 348(6):518-27.

4. Bosch FX, Manos MM, Munoz N, Sherman M, Jansen AM, Peto J, Schiffman MH, Moreno V, Kurman R, Shah KV 1995 Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst 87(11):796-802.

5. Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S 2003 Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: a meta-analysis. Br J Cancer 89(1):101-5.

6. Da Silva DM, Eiben GL, Fausch SC, Wakabayashi MT, Rudolf MP, Velders MP, Kast WM 2001 Cervical cancer vaccines: emerging concepts and developments. J Cell Physiol 186(2):169-82.

7. Lowy DR, Schiller JT 1998 Papillomaviruses and cervical cancer: pathogenesis and vaccine development. J Natl Cancer Inst Monogr (23):27-30.

8. Moscicke AB 1999 Risk factors for abnormal anal cytology in young heterosexual women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 8(2):173-178.

9. Pagliusi SR, Teresa Aguado M 2004 Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine 23(5):569-78.

10. Jacob M, Bradley J, Barone MA 2005 Human papillomavirus vaccines: what does the future hold for preventing cervical cancer in resource-poor settings through immunization programs? Sex Transm Dis 32(10):635-40.

11. Lazcano-Ponce E, Rivera L, Arillo-Santillan E, Salmeron J, Hernandez-Avila M, Munoz N 2001 Acceptability of a human papillomavirus (HPV) trial vaccine among mothers of adolescents in Cuernavaca, Mexico. Arch Med Res 32(3):243-7.

 

            ©  http://vietsciences.free.fr  và http://vietsciences.org-Nguyễn Đình Nguyên